一个看似不可能的细胞“天线”是如何损害大脑发育的

细胞上的触角状结构，曾经被认为是无用的遗迹，似乎对哺乳动物的大脑正常发育很重要，当受损时，会导致大脑布线缺陷，类似于自闭症、精神分裂症和其他神经精神疾病。在实验室实验中，北卡罗来纳大学医学院的科学家们通过这些被称为初级纤毛的天线状结构来恢复信号，从而防止了这些布线缺陷。

这项研究今天发表在细胞发育。

“初级纤毛北卡罗来纳大学神经科学中心成员、细胞生物学和生理学教授、资深研究作者伊娃·s·安东博士说:“事实证明，神经元是大脑环境信号的重要管道，这些信号塑造和完善了发育中的大脑回路的形成。”

这些发现有助于解释为什么有纤毛相关基因突变的人往往最终表现出与纤毛相关的行为自闭症谱系障碍(ASD)。此外，这项研究还揭示了一种细胞通路，通过这种通路，一些与自闭症、精神分裂症和其他大脑疾病相关的回路变化可能会出现。

初生纤毛是一细长的突起，几乎在所有动物细胞上都有。它类似于内耳和肺部的可移动的、经常摇摆的毛发状结构(活动纤毛)，但与这些纤毛不同的是，初级纤毛没有节奏地移动。直到20世纪90年代，生物学家认为初级纤毛是一种没有真正功能的退化结构。从那时起，他们开始认识到大脑具有多种重要功能，影响包括大脑在内的多个器官的发育。纤毛相关基因的突变导致衰弱的纤毛病综合征，通常伴有神经精神后果，如ASD和精神分裂症。

在他们的研究中，Anton和他的同事，包括第一作者、北加州大学的博士后研究员Jiami Guo博士，利用Arl13b基因的基因缺失模型，研究了初级纤毛在抑制性中间神经元晚期发育中的作用。中间神经元调节其他神经元的活动，以帮助大脑回路有效工作，并具有适当的兴奋/抑制活动平衡。在自闭症、精神分裂症、双相情感障碍和其他影响认知和行为的疾病中，已经观察到神经元间信号通路的缺陷。人类ARL13B突变导致Joubert综合征和相关疾病，这些患者患有自闭症和智力障碍。

北卡罗来纳大学的研究人员发现，新生小鼠中间神经元中Arl13b的缺失导致它们与其他兴奋性神经元形成正确数量和模式连接的能力出现缺陷。他们还注意到，人类患者ARL13B的突变导致了类似的缺陷。进一步的实验证实，有缺陷的中间神经元对它们连接的大脑回路的影响异常减少，使这些回路处于不平衡状态，这在自闭症和精神分裂症的遗传模型中也可以看到。科学家们观察到初级纤毛在这些缺陷的中间神经元中，大多数缺失一种通常密集分布在它们上的细胞受体(生长抑素受体3)。

研究人员随后发现，通过人工强迫这些受体在arl13b耗尽的中间神经元的初级纤毛中重新表达，他们可以阻止中间神经元的异常发育。当他们使用一种名为DREADDs的设计受体(由UNC的Bryan Roth医学博士开发)来化学激活arl13b缺失的中间神经元的初级纤毛信号时，他们注意到同样的救命效果。这意味着，信号流入内部神经元——来自其本地环境和初级纤毛上的受体——对于内部神经元的健康发育是必需的。研究结果表明，在生命早期恢复这种信号可能有治疗作用，至少对Joubert综合征和其他相关纤毛病患者是这样。

“即使在胚胎发育期间，突变已经影响了这些患者，也有可能通过控制出生后的一些下游途径来解决这个问题，”安东说。

他补充说，原则上，这种方法可能有一天会对我们如何看待纠正电路畸形产生更广泛的影响，因为许多常见的神经精神疾病都与神经元间连接中断有关。

安东和他的同事现在计划检查Joubert综合症患者的神经元，看看这些神经元是否表现出相同的电路缺陷。安东的团队在老鼠的基因模型和涉及特定人类突变的实验中观察到这些缺陷。

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