检查点抑制剂激发不同类型的T细胞来攻击肿瘤

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在该杂志上报告称，癌症免疫疗法可以通过扩大浸润肿瘤的不同类型的T细胞，从而阻止T细胞上的两个不同检查点，从而对癌症发起免疫攻击细胞。

MD Anderson的免疫学教授兼主席Jim Allison博士说:“这两种疗法使用的机制大部分不重叠，这就解释了为什么联合使用它们比单独使用效果更好。”

研究人员分析了浸润免疫细胞用抗CTLA-4或抗PD-1检查点抑制剂处理的小鼠肿瘤模型和人黑色素。使用质量细胞术，分析33种表面标记物和10个细胞内标记物，以表征渗透细胞。

“检查点封锁的临床成功已经超越了我们对这些药物如何工作的理解，”Allison说。“在某种程度上，这是一个很好的问题，但我们需要更好地了解这些药物背后的基础科学，以便更有效地为患者使用它们。”

Allison说，揭示每一种检查点抑制剂使用的细胞机制为更精确地理解如何单独使用这些药物、如何相互结合以及如何使用其他类型的治疗打开了一扇门。

当他们分析免疫渗透时，领导作者Spencer Wei，Ph.D.，艾莉森实验室的博士后研究员以及发现的同事：

• 抗CTLA-4治疗扩增了CD4效应T细胞的存在，该细胞对于ICOS，免疫刺激蛋白，并且这些细胞与小鼠中较小的肿瘤强烈相关。
• 抗PD-1和抗CTLA-4治疗大大扩展了CD8 T细胞的存在，是T细胞系列中最强大的杀手，它们与小鼠中较小的肿瘤相关。
• 这些PD-1阳性CD8 T细胞具有科学家称之为疲惫不堪的表型。它们具有不活动的标记，包括存在其他免疫检查点，但不一定已知不活跃并且可能仍然具有显着的功能性活动。

“这些细胞被抗PD-1升压，但它们保持其耗尽的表型，这表明当PD-1抗体被撤回时，”艾莉森说。这支持长期给药需要给药，并且目前的抗PD-1方案提供一年或两种治疗。

该团队在熟悉的黑色素瘤的小鼠模型中运行了这些实验，该实验是高度免疫原性的，如此易受免疫疗法，并且一种模型较差的型号较差 - “比黑色素瘤更像前列腺癌”，“Allish表示。

两种药物通过在肿瘤类型中扩张相同的T细胞浸润，因此它们的机制似乎与肿瘤特征无关，但肿瘤特征可能会影响反应的大小。

随后对手术切除的人类黑色素瘤肿瘤的分析显示，抗ctla -4和抗pd -1的T细胞数量都增加了，这与在小鼠模型中发现的类似。

研究人员说明，需要在更大的研究中确认和进一步了解这些发现需要额外的研究。

Allison发明了免疫检查点阻断作为癌症治疗，其研究导致Ipilimumab（Yervoy）的发展，以及治疗免疫系统的方法，而不是直接治疗免疫系统。通过阻断CTLA-4，TECT细胞上的蛋白质关闭免疫应答，IPILIMIMAB释放了自适应免疫系统攻击癌症。

随后，其他研究人员开发了阻断PD-1的抑制剂，PD-1是T细胞上的一种单独的制动器，或在肿瘤和正常细胞上发现的主要激活配体PD-L1。

美国食品和药物管理局(fda)已批准Ipilimumab单独或联合用于治疗转移性或不可手术的黑色素瘤。两种PD-1抑制剂已被批准用于黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈部癌症和非霍奇金淋巴瘤。几种PD-L1抑制剂也被批准用于多种药物瘤类型。

CTLA-4封锁被认为是在启动时行动免疫反应而肿瘤利用PD1来关闭免疫反应，该免疫反应是通过PD-L1来关闭T细胞的。大约15%到25%的患者对这些药物有反应，研究人员正在寻找生物标志物来指导治疗，并探索新的组合来改善和扩大反应。

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