在心纤维化实验疗法中研究提示

研究人员报告了令人鼓舞的临床前结果，因为他们追求难以捉摸的治疗策略来修复心脏损伤后伤痕累累和功能不良的心脏组织，描述了一种实验性的分子治疗心力衰竭。

在8月22日的一项研究中美国心脏病学会杂志辛辛那提儿童心脏研究所(Cincinnati Children’s Heart Institute)的研究人员抑制了一种有助于调节心脏对肾上腺素反应的蛋白质。这减轻了人类小鼠模型中的疾病过程心脏衰竭,在心肌细胞从心力衰竭患者中分离出现在经接受重复的手术。

实验方法主要研究Gβγ和GRK2蛋白在肾上腺素刺激激活信号通路中的作用。据研究作者称，肾上腺素能系统在维持正常心脏功能中起着重要作用。他们的数据显示，系统的长期过度刺激(在心脏病发作后发生)会引起肥大——一种增厚和扩大心肌。它还会导致纤维化，即疤痕组织的形成。

在一个小鼠模型研究人员利用一种名为gallein的实验性小分子抑制剂阻断了Gβγ-GRK2分子信号传导。在最初的心脏损伤一周后开始治疗，它保留了心脏功能，减少了组织瘢伤和扩大——基本上挽救了动物的心脏衰竭。作者还报道了一种新的基因改变小鼠模型，在该模型中GRK2被从心脏的特定细胞类型——心脏成纤维细胞中移除，具有类似水平的保护作用。

“遗憾的是，基本上没有临床干预措施能够有效地针对这些损害组织的心脏成纤维细胞。这项工作可能提供证据，改变我们对治疗心力衰竭的看法，”伯恩斯·布拉索尔博士说，他是高级研究员和心脏研究所转译科学主任。“我们的研究不仅确认了药理和成纤维细胞特异性的Gβγ-GRK2抑制在临床相关小鼠模型中的心脏保护特性，我们还表明抑制减少了人类心力衰竭心脏成纤维细胞的激活。这是造成心脏组织瘢痕的关键细胞类型。”

儿童和成人先天性

心脏肌肉的疾病是儿科和成人群体的常见疾病，并且Blaxall组的研究已经揭示了许多与心脏组织纤维化有关。成人先天性心脏病也是辛辛那提儿童临床医生和研究人员的越来越担心，他正在为儿科心脏患者的成人开发新的临床和研究策略。

尽管目前的研究是有前途的临床前发现，作者强调了这对人类心脏衰竭患者的临床益处治疗，还为时尚早。然而，数据确实打开了用治疗潜力开发新的药物化合物。

多年来，Blaxall和他的同事一直致力于寻找临床相关线索，以解决缺乏有效药物的问题。2006年，他所在的一个研究小组发表了一项发现(《心脏衰竭杂志》)，该发现证实了心脏细胞中GRK2水平升高心力衰竭患者。该研究将许多不同的调查团队放在探索对Gβγ的靶向抑制的迹线，以及其与GRK2的相互作用可能是治疗性相关的。

此后，Blaxall的团队发表了大量研究，测试实验研究化合物gallein (Gβγ-GRK2抑制剂)在各种心力衰竭动物模型中的治疗效果。综上所述，这些先前的研究表明，该化合物在治疗心功能障碍和纤维化方面具有重要的前景。直到目前的研究，减少纤维化的细胞过程仍然是未知的，这是开发潜在新药所需要的重要知识。

临床结果

在目前的研究中，研究人员首先通过在对照小鼠的心损后施用术后的GRK2表达后一周内给予复合加利敏。初始心损伤后四周，对照小鼠表现出显着的纤维化和心脏功能障碍的迹象，尽管靶向Gβγ-GRK2抑制与加莱林提供了大量心脏功能保护。这包括保存心肌的收缩能力和心脏组织内的纤维化的减少。

在第二组小鼠中，Blaxall团队在心脏损伤后不久从心肌细胞(心脏的收缩/功能细胞)中移除GRK2蛋白。研究作者注意到，在小鼠心肌细胞损伤后，GRK2被特别移除，galein治疗显示了对动物心脏功能的显著保护。他们说，这表明该药物在心肌细胞之外还有潜在的保护作用。

在第三组小鼠中，GRK2的表达在心脏成纤维细胞损伤后被消除。这些动物维持着几乎正常的心脏功能，射血分数(心脏肌肉泵血的强度)有显著的改善，而没有进一步的加林治疗提供心脏保护。

研究人员将Gβγ-GRK2抑制的益处归因于病理活化的降低心脏成纤维细胞，以及随后减少受伤心脏组织的纤维化。综上所述，这些发现表明，观察到的改善心损伤后的收缩性能可能是纤维负荷整体减少的结果。

下一个步骤

随着他们继续他们的研究，作者正在与其他机构的合作者一起开发一种药理化合物，它的作用方式与gallein相似，而且在动物试验和(最终)患者中也会安全。

此外，由于目前研究中测试的治疗方法可能针对一般影响纤维化的分子途径，研究人员计划将他们的发现扩展到其他组织(如肺、肝和肾)的纤维化重建的研究。

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