科学家在实验室研究中防止神经变性相关的蛋白质结块

科学家们在一项新研究中报告说，通过模仿细胞的自然过程，他们阻止了与肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆相关的蛋白质团块的形成。

在人体和酵母的实验室培养中细胞在美国，科学家们通过将FUS蛋白暴露于磷酸化状态来阻止其有害的结块，这一过程精确地改变了蛋白质的氨基酸组成部分，增加了它们的负电荷。研究表明，电荷的增加导致蛋白质相互排斥，而通常它们可能会聚集。

这一发现最终可能对肌萎缩性脊髓侧索硬化症(通常称为葛雷克氏症)和痴呆症的治疗产生积极影响。

“没有人表明你可以利用电荷和磷酸化作为一种获得电荷的方式，来破坏这些与als相关的蛋白质共同通讯作者尼古拉斯·法齐说，他是布朗大学分子药理学、生理学和生物技术系的助理教授。

由于各种原因，磷酸化发生在全身的细胞中。作为与DNA损伤相关的一系列事件的一部分，细胞对FUS蛋白进行这一操作。在这项新的研究中，研究人员通过替换FUS蛋白中的特定氨基酸，检测了自然磷酸化和人工磷酸化。

这项研究由布朗大学、美国统一服务大学、约翰霍普金斯大学、里海大学和国立卫生研究院的研究人员共同开展EMBO杂志。

研究的步骤

该项目始于法齐在布朗大学的实验室，在那里他一直在研究FUS的结构和生物物理学，以及与神经退行性疾病密切相关的类似蛋白质。他和布朗大学的神经科学研究生维罗妮卡·瑞安(Veronica Ryan)是该研究的共同第一作者，他们想探究磷酸化如何以及是否会影响FUS蛋白的聚集方式，这种聚集方式会破坏神经元的健康。

第一个任务是在FUS用于与其他蛋白质结合的区域中识别几个特定的氨基酸位点，在这些位点中，自然酶dna依赖蛋白激酶(DNA-PK)会导致磷酸化。

他们在统一服务大学的合作者，包括共同第一作者Zachary Monahan和共同通讯作者Frank Shewmaker，通过确认FUS中这些和更多的磷酸化位点来继续工作人类细胞。

确定了十几个位点后，研究小组开始在活细胞培养中模拟DNA-PK的工作。Monahan和Shewmaker的团队将人类FUS植入啤酒酵母中，并在人类细胞培养中实现了磷酸化模拟。

他们在两种培养中观察到的是，通过增加磷酸化程度——从两个位点一直到12个位点——可以按比例减少蛋白质聚集成块的倾向。

在酵母细胞他们的研究表明，通过增加更多模仿磷酸化的位点，它们阻止完全聚集的效果越好，细胞的菌落就会生长得越健壮。这一发现表明FUS结块对细胞是有毒的。

布朗大学的Ryan、Abigail Janke及其同事展示了磷酸化如何破坏FUS分子之间的接触。与此同时，由Lehigh的共同作者Jeetain Mittal领导的蛋白质结构磷酸化效应的计算模型表明，电荷的变化是导致蛋白质聚集可能性差异的原因。

治疗的地平线

法齐承认，科学家们在实验室中使用的方法还不能构成神经退行性疾病的实际治疗方法，但他说，磷酸化可以用来扰乱蛋白质聚集的演示应该推动产生治疗方法的工作。

法齐说:“目前还没有治疗或治愈ALS和额颞叶痴呆的方法。”“我们需要新的假设和新的视角。”

法齐推测，由于磷酸化是细胞的一个自然过程，关键可能是在需要时找到一个“开关”来打开它。他还指出，许多制药公司都有非常活跃的研究小组，致力于利用磷酸化酶，如DNA-PK激酶。

未来的治疗方法，他说，将必须定位于大脑额颞叶痴呆在肌萎缩性脊髓侧索硬化症的病例中，研究重点是运动神经元。一般来说，体内FUS的磷酸化可能是有害的，因为它被认为在帮助细胞处理RNA和修复DNA方面有重要作用。

目前，协作的重点是测试磷酸化法齐说，这是一种特殊的神经退行性疾病模型，而不是一般的细胞。

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