第一次视觉捕捉到调节血液凝结的“变形人”

我们通常生来就拥有高度复杂的分子阵列，充当“哨兵”，不断扫描我们的身体，寻找伤口和擦伤等伤害。其中一种分子哨兵，即血管性血友病因子(VWF)，在我们身体的止血能力中起着至关重要的作用。

为了防止出血或危及生命的血块，VWF必须在凝血太少或太多之间取得微妙的平衡。长期以来，研究人员一直怀疑血液流动的机械力和剪切应力可能与VWF的功能密切相关。

波士顿儿童医院和哈佛医学院(HMS)的Timothy施普林格博士说:“在某些方面，就像在电影《星球大战》中，VWF可能被认为是我们体内的绝地武士，可以使用‘力量’来保护血液。”

直到现在，我们还无法确切地看到VWF是如何感知和利用这些机械力量的。

由施普林格和Wesley P. Wong博士共同领导的波士顿儿童细胞和分子医学项目和HMS生物化学和分子药理学部门的一个团队，揭示了VWF是如何工作的。

该团队开发的尖端荧光成像和微流控工具允许他们在摄像机上捕捉单个VWF分子的图像，同时用模拟自然血液流动的逼真机械力操纵分子。

该团队的研究结果发表在《自然通讯》杂志上，揭示了VWF经历了两个阶段的变形转化来激活血液凝块。当VWF感觉到某些预示着损伤的血流变化时，这种转变就会被触发。

这是迄今为止对血液凝块最深入的观察

“在正常情况下，VWF分子是紧凑的球形的，”施普林格实验室的研究员、论文的共同第一作者傅红霞博士说。“但我们发现血液流动随着应变速率的增加，VWF迅速伸长，随着剪切应力的增加，VWF伸展得越来越大。”

然而，伸长本身不足以激活凝血。为了防止不必要的——可能危及生命的——血凝块，只有当拉长的VWF中产生的拉力达到临界水平时，变形人的转化才会完成。

张力激活了VWF沿线的“粘性”部位，使其粘附在循环中的血小板上，血小板是与VWF一起工作的细胞，可以凝结并阻止失血。

通常情况下，达到这些临界高张力所需的血液奔涌只会发生在血管内的损伤部位。这种特异性使VWF能够感觉到失血，并在局部迅速激活，而无需在身体其他部位激活。

“如果你能想象伸出你的手臂，然后张开你的双手去捕捉血小板，这基本上就是我们所看到的VWF对出血的反应，”Wong说。“重要的是，这个过程只会在需要的时候和地方发生——这两个步骤的激活过程使之成为可能。”

血液疾病诊断和药物的新观点

江妍博士是黄博士实验室的博士后研究员，也是这篇论文的共同第一作者，他说，新的发现可以激发出治疗阻塞性凝血的聪明药物，比如只在身体患病部位治疗深静脉血栓。

“当你把一种仿制药注入循环系统时，它会对所有地方产生影响，甚至对可能造成损害的地方也会产生影响，”蒋说。“例如，抗凝血剂在很多情况下都是预防血栓形成的必要药物，但它们也有出血过多的风险。但是，如果我们能设计一种智能药物，模仿VWF的两步变形，并且只在可能发生凝血的区域起作用，会怎么样?”

揭示VWF如何响应高动态血流的变化是理解凝血相关疾病中机械力和生物学之间的相互作用和开发新的治疗方法的关键一步。

“这个实验真的代表了一个新的平台来观察和测量正在发生的血在分子水平上，”黄说。“通过使用新的微流控技术，使我们能够模拟人体的血管系统，结合单分子成像技术，我们终于能够捕捉惊人的图像，揭示大自然的力量在我们的身体工作的秘密。”

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