寻找乳腺癌BRCAness的“标志性”原因

DNA损伤修复基因BRCA1和BRCA2中具有缺陷的乳腺癌细胞具有突变签名（碱吞吐的模式，用于GS，在癌症基因组的GS，CS的CS，CS），如“签名3.”但并非所有表现出签名3的乳腺肿瘤细胞都具有BRCA1或BRCA2突变。因此，一些考虑签名3A为“BRCANESS”的生物标志物，在BRCA相关的DNA修复（一种称为同源重组或HR）中的击穿的迹象，并且特别是BRCA损伤。

问题是，还有什么可以使HR失效并产生Signature 3?除此之外，3号签名是否能在临床中发挥作用?

要了解OUT，由PAZ POLAK，JAEGIL KIM，Lir Braunstein领导的国际团队，Bad Institute的癌症计划和麦吉尔大学的威廉·弗洛克斯从近1000人重新评估数据乳腺癌由癌症基因组地图集地收集的肿瘤（TCGA）。他们的发现报告自然遗传学暗示签名3这样的突变签名可能会推动一种精确的药物方法，该方法使用肿瘤的全部突变范围来导向风险和治疗决策而不是专注于单个基因。

在表现出特征3的乳腺肿瘤中，研究人员发现:

1. 具有种系（遗传的）或体细胞（获得的）BRCA1或BRCA2突变的肿瘤对于签名3而言是绝对的阳性3.所以肿瘤也是如此遗传突变在PALB2中，一种与BRCA1和BRCA2一起工作的基因。
2. ATM或CHEK2中的缺陷（将细胞对DNA损伤警告细胞的两种基因，并且患乳腺癌风险饲养的种系变体）没有与签名3相关联。
3. RAD51C（另一个BRCA1 / 2伴侣）的表达在几种肿瘤中被外延被封闭。这种迄今为止未识别的HR功能障碍机制在数据集中年轻的非洲裔美国女性的基础乳腺肿瘤中更常见，而不是白人女性的妇女，也是表观遗传BRCA1沉默（已知的签名3驾驶员）。对于基于突变的驱动程序，反向是正确的。

那么签名3的临床效用是什么呢?研究小组发现，他们可以将签名的存在或缺失结合在一起乳腺癌细胞对于其他数据，将罕见的BRCA1和BRCA2突变分类为有害或不属于或不具备其注意的发现，但需要进一步调查。研究人员还建议签名3可能是乳腺癌患者的治疗决策，或帮助指导未来“BRCaness”的治疗方法。

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