稳定TREM2 -一种对抗阿尔茨海默病的潜在策略

在髓系细胞2 (TREM2)上表达的一种被称为触发受体的基因与许多神经退行性疾病有关，如阿尔茨海默病、额颞叶变性、帕金森病和纳苏-哈科拉病。最近，该基因的一种罕见突变被证明会增加患阿尔茨海默病的风险。

两个独立的研究小组现在已经揭示了这种突变背后的分子机制。他们的研究发表在今天的EMBO分子医学，阐明了TREM2在正常大脑功能中的作用，并为阿尔茨海默病的治疗提供了一个新的治疗靶点。

阿尔茨海默氏症，就像其他疾病一样神经退行性疾病，其特征是在大脑中聚集特定的蛋白质。专门的大脑免疫细胞被称为小神经胶质细胞努力通过吞噬有毒物质来对抗这一过程。但随着大脑年龄的增长，小胶质细胞最终会失去作用，无法清除所有有害物质。

TREM2在小胶质细胞上具有活性，使小胶质细胞发挥保护功能。这种蛋白质跨越小胶质细胞细胞膜，并利用其外部区域检测与有毒蛋白质聚集物相关的死亡细胞或脂质。随后，TREM2被切成两半。外部部分从蛋白质中脱落并释放，而其余部分仍然存在于细胞膜是退化。为了更好地理解TREM2的功能，两个研究小组仔细观察了它的分裂。他们是由德国慕尼黑Ludwig-Maximilians-Universität神经退行性疾病德国中心的Christian Haass和英国剑桥阿斯利康IMED神经科学小组的Damian Crowther以及多伦多大学神经退行性疾病Tanz研究中心和英国剑桥大学剑桥医学研究所的同事领导的。ob欧宝直播nba

使用不同的技术方法，两组首先确定了蛋白质脱落的确切位置，发现它在157号氨基酸上。氨基酸157并不是未知的。直到最近，来自中国的研究人员才发现，在这个位置上的一种被称为ph157y的突变会增加患阿尔茨海默症的风险。综上所述，这些观察结果表明，在p.H157突变体中，蛋白质裂解受到干扰，而这种改变促进了疾病的发展。

下一步，哈斯和克劳瑟的团队更仔细地研究了p.H157Y突变蛋白的生化特性。他们发现，这种突变的蛋白质比健康版本的蛋白质分裂得更快。“我们的研究结果提供了一个详细的分子机制这个如何罕见的基因突变改变了TREM2的功能，因此促进了阿尔茨海默病的进展，”Crowther说。

虽然大多数TREM2突变影响蛋白质的产生，p.H157Y背后的机制有些不同。p.H157Y突变使蛋白质能够被正确地制造并运输到小胶质细胞表面，但随后它被快速地分裂。“最终的结果是一样的。在这两种情况下，全长TREM都太少了蛋白质小胶质细胞，”哈斯说。“这表明，稳定TREM2，使其不容易分裂，可能是一个可行的治疗策略。”

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