维生素C可以促进血液癌干细胞死亡

维生素C可以“告诉”骨髓中的缺陷干细胞成熟并正常死亡，而不是增殖导致血癌。这是纽约大学朗格尼健康中心波尔马特癌症中心的研究人员领导的一项研究的发现，并于8月17日在线发表在该杂志上细胞。

已知某些遗传变化来降低酶称为TET2的能力，以促进干细胞成为成熟的血细胞，最终死于许多某些类型的白血病患者。新的研究发现，维生素C在酶中缺乏的小鼠中的维生素C活化TET2功能。

“我们兴奋的前景是，高剂量维生素C可能成为由TET2缺乏白血病干细胞引起的血液疾病的安全处理，最有可能与其他有针对性的疗法相结合，”相应的研究作者Benjamin G. Neel说，MD，博士，医学系和Perlmuter癌症中心主任教授。

减少TET2功能的遗传码（突变）的变化是在10％的急性髓性白血病（AML）的患者中发现，其中30％的患者患有髓细胞增生综合征，近50％的患者慢性骨髓细胞白血病。这些癌症导致贫血，感染风险和出血，因为骨髓中的异常干细胞繁殖，直至它们干扰血细胞产生，随着人口年龄的增加而增加。

这篇论文的作者说，除了这些疾病之外，新的检测表明，美国所有癌症患者中约2.5%——或每年约42500名新患者——可能出现TET2突变，包括一些淋巴瘤和实体瘤患者。

细胞死刀

研究结果围绕TET2和胞嘧啶之间的关系，其四种核酸“字母”中的一种，其包含基因中的DNA码。每种细胞类型具有相同的基因，但每个细胞类型都得到了不同的指令，以仅打开给定蜂窝环境中所需的指令。

这些“表观遗传学”调节机制包括DNA甲基化，将小分子的附着称为甲基至胞嘧啶碱基，其关闭含有它们的基因的作用。

甲基群的来回连接和移除也可以微调干细胞中的基因表达，干细胞可以成熟、特化和繁殖成肌肉、骨骼、神经或其他类型的细胞。这发生在身体最初形成的时候，但是骨髓还将手柄的池放入成年，随时可根据需要成为替代细胞。在白血病中，通常会告诉血液干细胞成熟故障的信号，使其无休止地乘以“自我更新”而不是产生正常白血细胞需要对抗感染。

本报告中研究的酶，Tet甲基胞嘧啶双加氧酶2 (TET2)，能够改变甲基的分子结构(氧化)，这是将甲基从胞嘧啶中去除所必需的。这种“去甲基化”开启了引导干细胞走向成熟的基因，并作为正常更替的一部分开始了走向自我毁灭的倒计时。Neel说，这是一种抗癌安全机制，这种机制在TET2突变的血癌患者中被破坏。

为了确定在异常干细胞中减少TET2功能的突变的影响，研究团队对老鼠进行了基因工程，这样科学家就可以打开或关闭TET2基因。

与TET2突变对小鼠或人类的自然影响类似，使用分子生物学技术关闭小鼠的TET2会导致干细胞行为异常。值得注意的是，当TET2表达通过基因技巧恢复后，这些变化被逆转了。先前的研究表明，维生素C可以刺激TET2及其相关的TET1和TET3的活性。因为只有TET2基因的两个副本的每个干细胞通常TET2-mutant血液疾病的影响,作者推测,高剂量的维生素C,只能静脉注射,可能扭转TET2不足的影响,其余功能基因的作用。

事实上，他们发现维生素C与恢复TET2基因功能具有相同的作用。通过促进DNA去甲基化，高剂量维生素C治疗诱导茎细胞成熟，也抑制了白血病的生长癌症干细胞从人类病人身上移植到老鼠身上。

“有趣的是，我们还发现维生素C治疗也有效果白血病干细胞纽约大学朗格尼医学院病理学系助理教授、第一篇研究报告的作者路易莎·西米诺博士说。“出于这个原因，我们决定将维生素C与PARP抑制剂结合，PARP抑制剂是一种已知的通过阻止DNA损伤的修复而导致癌细胞死亡的药物，已经被批准用于治疗某些卵巢癌患者。”

研究人员发现，这种组合有增强效果白血病干细胞，进一步将它们从自我更新的自我重新转回到成熟和细胞死亡。结果还表明维生素C可能推动白血病干细胞没有TET2突变死亡，CIMMINO说，它给出了通常就位的任何TET2活动。

通讯作者Iannis Aifantis博士说:“我们的团队正在系统地识别导致大量患者罹患白血病风险的基因变化。”他是纽约大学朗格尼健康中心病理学系的教授和主席。“这项研究将靶向异常tet2驱动的DNA去甲基化添加到我们潜在的新治疗方法列表中。”

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