联合靶向辅助治疗使III期黑色素瘤无复发生存期增加一倍

根据今天在马德里举行的ESMO 2017年大会上公布的COMBI-AD试验最新突破性结果，联合达拉法非尼和曲美替尼靶向辅助治疗可使III期braf突变黑色素瘤患者的无复发生存期延长一倍新英格兰医学杂志．（2）

“没有标准的护理辅助治疗COMBI-AD的主持人Axel Hauschild说，他是德国基尔大学皮肤病学教授。“干扰素被批准用于这种情况，但与安慰剂相比，相对无复发生存期仅提高了20%。”

先前的III期临床试验表明，达拉非尼和曲美替尼联合使用可改善患者的总生存期和无进展生存期，且耐受性良好病人晚期无法切除的转移性braf突变黑素瘤(3、4)

COMBI-AD是第一个靶向治疗辅助治疗III期黑色素瘤的临床试验。所有患者都有BRAF突变，其中91%的患者有V600E突变，9%的患者有V600K突变，这是临床实践中的典型分布。患者有淋巴结转移，已完全切除。试验的主要终点是延长无复发生存期。

这项双盲试验将870名患者以1:1的比例随机分组，分别采用BRAF抑制剂dabrafenib和MEK抑制剂trametinib联合治疗，与匹配的安慰剂进行比较。患者接受12个月的治疗。

试验达到了主要终点。中位随访2.8年，与安慰剂相比，联合治疗显著降低了53%的疾病复发或死亡风险(危险比[HR]， 0.47;95%置信区间，0.39-0.58)。无复发生存的好处联合治疗在所有患者亚组中进行观察。

联合治疗在次要终点(包括总生存期(HR, 0.57)、无远处转移生存期(HR, 0.51)和无复发(HR, 0.47)方面也显示出益处。

Hauschild说:“这是迄今为止对III期黑色素瘤进行辅助治疗的最佳结果。”“与安慰剂相比，达拉非尼和曲美替尼联合治疗的无复发生存时间增加了一倍以上，总体生存期的改善也令人印象深刻。”

联合用药组约97%的患者出现任何类型的不良事件，41%的患者出现严重(3/4级)不良事件，而安慰剂组分别为88%和14%。约四分之一(26%)的联合治疗患者因不良事件不得不停止治疗，而安慰剂组仅为3%。

Hauschild说:“停止治疗的数量略高于第四期黑色素瘤患者的试验。”“这可能是因为90%的患者没有进展性疾病，并且接受了预定的全年治疗。患者接受治疗的时间越长，发生不良事件的可能性就越大。但与IV期疾病相比，没有新的毒性，总的来说，我们可以说这种治疗是耐受良好的。”

他总结道:“这些都是改变实践的结果。达拉菲尼和曲美替尼联合使用是高危黑色素瘤患者一种新的非常有效的辅助治疗选择。”

针对研究结果，瑞士洛桑个性化分析肿瘤学负责人、ESMO黑色素瘤学院协调员Olivier Michielin博士说:“多年来，我们一直在尝试开发黑色素瘤的辅助疗法。干扰素益处小，毒性高，尚未被广泛采用。第一次革命是ipilimumab，与安慰剂相比，它提高了无进展生存期和总生存期。在ESMO 2016年大会上，这是佐剂设置的第一个重大突破。然而，该研究中使用的伊匹单抗方案毒性相当大。”

Michielin继续说:“干扰素和伊匹单抗都是免疫疗法，但COMBI-AD是第一个报道在黑色素瘤辅助治疗中使用靶向疗法的试验。”“无进展生存期和总生存期的改善都非常显著，这使得这种新治疗对BRAF突变患者来说是一个有吸引力的选择，他们占黑色素瘤人群的一半左右。免疫疗法和靶向疗法之间的不同毒性特征将影响使用哪种疗法的决定。”

他总结道:“与安慰剂相比，ipilimumab和dabrafenib + trametinib的组合都提高了总生存率。我们现在需要确定哪种辅助策略最适合哪种患者，同时考虑PD-1阻断在这种情况下的结果。”

在同一届ESMO会议上，将介绍vemurafenib辅助剂的BRIM8随机试验的最新突破性结果，该试验用于切除的braf突变复发高风险黑色素瘤患者。(5)该药此前在braf突变晚期/转移性黑色素瘤中显示出强大的临床活性。

vemurafenib辅助治疗不能改善IIIC期疾病患者无病生存的主要终点，但在切除的IIC-IIIB期braf突变患者中似乎有效且耐受性良好黑素瘤．