'表观遗传'从香烟烟雾的变化可能是肺癌发育的第一步

Johns Hopkins Kimmel Cancer Court的科学家表示，他们在实验室种植的人类气道细胞中具有初步证据，即浓缩的卷烟烟雾触发所谓的“表观遗传”细胞的变化与肺癌发育的最早步骤一致。

表观遗传过程本质上是控制基因潜在可遗传蛋白质生产水平的开关，但不涉及改变基因DNA的潜在结构。这种表观遗传变化的一个例子是甲基化——细胞在基因DNA序列的起始区域添加微小的甲基化学基团，通常会抑制基因的激活。

“我们的研究表明表观遗传变化用香烟烟雾治疗的细胞敏感气道细胞to genetic mutations known to cause lung cancers," says Stephen Baylin, M.D., the Virginia and D.K. Ludwig Professor for Cancer Research and professor of oncology at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center. Details of the scientists' experiments are described in the Sept. 11 issue of癌细胞。

二十年来，科学家们已知一些引起肺癌生长的遗传罪魁祸首，包括叫做KRAS的基因中的突变，其中包括三分之一的患者吸烟拜林的说法 - 相关的肺癌。当正常细胞经历慢性胁迫时，也会发生遗传和表观遗传变化，例如几十年暴露于香烟烟雾及其内容物的反复刺激和炎症。

Baylin和约翰霍普金斯大学的科学家Michelle Vaz博士，该研究的第一作者，怀疑表观遗传和基因变化的相互作用可能发生在正常肺细胞发展为癌症的时候，但是Baylin说，这种变化的时间还不清楚。

为造成烟草烟雾对细胞的影响，VAZ，Baylin及其同事开始与人的支气管细胞进行研究，该细胞排队肺部的气道，并在实验室中长大。每天15个月，科学家用液体形式沐浴了细胞，他们说他们说与每天吸食一到两袋香烟。

科学家在10至15个月内记录了烟雾暴露细胞中的分子和遗传变化，科学家认为，这位科学家认为可能与20至30年的吸烟相似，并将尚未暴露于液体的支气管细胞的变化抽烟。

在烟雾暴露10天后，科学家发现DNA损伤对细胞内所谓的反应性氧物质的总体增加。反应性氧物种，也称为自由基，是通常含有氧的化学物质，已知在香烟烟雾中发现，并在细胞中引起DNA损伤。

在10天和三个月之间，暴露于烟雾的细胞在叫做EzH2的酶的量增加了两到四倍，这适用于抑制表达的酶基因。Baylin和其他科学家已经证明，EZH2及其作用可以先于基因起始位点的异常DNA甲基化。

在EZH2酶升高之后，它们的水平逐渐逐渐变细，然后，在称为DNMT1的蛋白质中发现两到三倍增加，其在通常抑制细胞生长的各种肿瘤抑制基因的“开始”位置中保持DNA甲基化。。当这些基因沉默沉默时，除去屏障，否则可能会阻止细胞不受控制地生长癌症的标志。

一种宿主的其他基因，控制许多其他细胞过程在烟雾暴露后不显示这种异常的DNA甲基化。

Baylin说，某些控制细胞生长的基因在生命的某些阶段会周期性地下降，包括胚胎发生，那时生物正在快速生长和发展。当细胞需要停止生长并使细胞成熟时，这些基因通常可以启动。Baylin说，正如在许多人类癌症中所指出的那样，长期接触香烟烟雾往往会阻碍这些细胞成熟基因的正常启动。

6个月后，暴露在烟雾中的细胞中EZH2和DNMT1酶的数量逐渐减少。然而，这两种甲基化调节酶的影响在10到15个月时仍然可以看到，当科学家发现数百个基因的表达下降时，其中许多是关键的肿瘤抑制基因，如BMP3，SFRP2和gata 4在暴露于烟雾的细胞中，KRAS致癌基因的信号通路增加了5倍或更多，这是已知的在吸烟相关肺癌中发生突变的基因。

然而，在KRAS基因本身中没有发现突变肿瘤抑制基因基因在15个月的烟雾烟雾暴露期间。由于基因在无烟环境下正确激活，这些异常甲基化和沉默的基因将阻断KRAS信号传导的增加。

科学家们还发现，表观遗传和遗传事件的发生时间可能是肺癌发展的关键。他们通过在接触香烟烟雾冷凝物6个月和15个月的细胞DNA中插入KRAS基因突变来测试这一点。科学家们发现，插入的突变只在15个月大的细胞中转化为癌症，而在6个月大的细胞中，甲基化已经完全建立。

vaz和baylin说结果表明，慢性触发的早期表观遗传变化香烟烟雾随着时间的推移，暴露在这种环境下会逐渐增加，使得气道细胞对引发癌症的突变反应越来越敏感。

他们说，吸烟者可以完全退出患者的癌症风险，而吸烟者越早戒烟，可能是肺癌的风险越低。他们对癌症基因组Atlas组进行的先前研究中的数据分析表明，它们发现的异常甲基化水平的类型在吸烟者中较低超过10年的人比没有退出的人。

他们说，对肺癌风险高于正常水平的人，比如曾因早期病变而接受过手术的人，使用去甲基化药物可能是可行的。这些药物目前用于临床试验的某些类型癌症并且是一种类型的白血病病症的标准治疗。

科学家谨慎，他们的模型，就像任何实验室模型一样，可能不会完全在于人们在漫长的吸烟期间发生的事情，但他们说这是理解在转型早期可能发生的表观遗传过程的第一步的细胞进入肺癌。

科学家们也不知道他们的模型是否适用于吸烟电子卷烟或其他形式的烟草的人，因为他们的研究使用通常在传统卷烟中发现的冷凝物。

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