成瘾的表观遗传学:表观遗传学研究解开了大脑中的成瘾和复发

为什么有些吸毒者不顾失去家人、朋友、健康或生计的可能继续吸毒?

早期有一些显著的特征——线索药物使用环境往往会发展成持续的、强有力的复发诱因。表观遗传因素-酶大脑根据南卡罗来纳医科大学(MUSC)于2017年9月27日在线发表的一项研究，在不改变基因本身的情况下改变基因的包装和可及性，会影响这一过程神经元．

MUSC教授Christopher W. Cowan博士、William E. Murray SmartState神经科学捐赠主席、该项目的高级研究员表示，成瘾科学的一个主要挑战是了解短暂的体验如何导致试图戒烟的用户复发的长期风险。考恩说:“我们的目标是发现大脑机制对药物的奖励效果负责，以及即使在长时间的戒断后仍然寻求它的动机。”

大脑吸毒者发展到上瘾的人与早期或偶尔吸毒的人明显不同。早期吸毒与早期吸毒环境的不同方面之间形成了持久的联系，例如第一次吸毒的地点或使用者当时的情绪。这可能会导致已经戒烟的吸毒者在类似的环境中体验到渴望。了解这些联系可以更好地治疗成瘾。

考恩面临的挑战是确定哪些基因在早期吸毒环境中被激活。考恩和他的同事们此前发现，表观遗传酶组蛋白去乙酰化酶5 (HDAC5)减缓了这种疾病的发生啮齿动物大脑在可卡因和环境中的简单线索之间形成联系，比如光和声音。HDAC5在伏隔核的神经元中含量很高，伏隔核是大脑奖赏中心的一部分，对可卡因、阿片类药物和酒精有强烈反应——啮齿动物和人类都是如此。当HDACs位于神经元的细胞核中时，它们改变了基因组DNA在细胞核中的包装方式，并经常阻止某些基因的启动能力。

在这项新的研究中，研究人员训练啮齿动物按下杠杆来获得一定剂量的可卡因。每次他们服用一剂药，杠杆上方就会亮起一盏灯，并发出短暂的声音。这些都是药物使用的简单环境线索。接下来，研究人员给一些啮齿动物注射了一种直接进入神经元核的HDAC5。这些啮齿动物仍然按下杠杆接受药物的次数一样多，这意味着HDAC5本身可能不会阻止促进早期药物寻求行为的基因。

然而，接下来的实验证明，HDAC5减少了戒断期间的吸毒行为。为了模拟戒断和戒断，研究人员让啮齿动物在没有可卡因的情况下休息一周，然后在一段时间内让它们再次接触杠杆。为了模拟复发，再次向啮齿动物展示环境线索，这一次没有按杠杆。在对照组动物中，这些线索的呈现触发了强有力的杠杆按压，表明药物寻求，这证明了药物和环境之间的联系在它们的大脑中持续存在。相比之下，具有HDAC5核形式的动物几乎不会频繁地按杠杆，即使在实验者给它们少量的可卡因启动剂量之后，这通常会产生强烈的药物寻求行为。

基因抑制因子HDAC5并没有阻止类似成瘾行为的形成，但它确实阻止了后来的药物寻求和戒断期间的复发——至少在啮齿动物中是这样。

接下来，研究人员使用了一项尖端技术，鼓励表观遗传酶与DNA结合，使他们能够识别所有被HDAC5抑制的基因。NPAS4基因是最受欢迎的基因，其重要性在于一个重要的原因:它是一种早发性基因，这意味着它的作用可以迅速作用于大脑，除非HDAC5在那里抑制它——这正是Cowan和他的团队所寻找的分子事件。

在类似的实验中，伏隔核中NPAS4含量较低的动物需要更多的时间来形成这些早期的连接环境因素还有可卡因，但在后来的模拟复吸过程中，他们仍然经常寻求毒品。显然，NPAS4在大脑中负责一些与成瘾相关的学习和记忆过程，但不是全部，这意味着HDAC5必须调节减少复发事件的其他基因。考恩认为可以挖掘更多的下游资源基因可以帮助研究人员解开大脑如何从早期药物使用过渡到成瘾的细节，以及如何开发新的治疗方法来减少药物使用障碍患者的复发。

研究环境中的动物可能无法完全模仿人类成瘾的复杂性。然而，当给予与药物相关的环境或线索提醒时，禁欲患者会报告渴望，动物和人类拥有相似的酶通路和大脑结构。也许成瘾研究中最令人兴奋的是，这些过程可能在过渡到可卡因酗酒和阿片类药物成瘾。“我们可能已经发现了一种与多种物质使用障碍相关的机制，”考恩说。