黑色素瘤细胞会重组以抵抗药物治疗

2014年，治疗转移性黑色素瘤患者的新联合疗法上市，帮助延长这种侵袭性疾病患者的生命。然而不幸的是，在几个月的治疗后，几乎所有采用该方案的患者最终都复发了。

本周发布的一项研究自然该研究由宾夕法尼亚大学和威斯塔研究所的科学家领导，揭示了这些复发发生的原因。而联合疗法阻断了主要的通路癌细胞用来为其生长提供燃料，这些细胞就像绕道行驶的车辆一样，绕过这一封锁，利用额外的途径继续生长和扩散。

“肿瘤细胞很聪明，”该研究的共同通讯作者、宾夕法尼亚大学艺术与科学学院生物学教授郭伟(音)说。“一旦阻断了第一种途径，其他途径就会被激活，导致更严重的疾病。”

这些由PAK酶家族控制的平行通路为黑色素瘤治疗提供了吸引人的新靶点。

“我们的发现提供了一种可能的侧击策略，以抵消黑素瘤细胞重新连接其信号网络的能力，”共同研究作者米恩哈德·赫林说，他是黑素瘤研究卡斯帕·威斯塔教授和威斯塔研究所黑素瘤研究中心主任。“当癌症变得更聪明时，我们必须采取更聪明的行动。”

郭和赫琳与共同通讯作者徐晓伟(音译)合作完成了这项工作，徐晓伟是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的病理学、实验室医学和皮肤病学教授。论文的主要作者是宾夕法尼亚大学的卢赫哲、刘书静和威斯塔大学的张高。

大约一半的黑色素瘤是由BRAF基因突变引起的。BRAF是一种参与信号级联的酶，被称为MAPK/ERK途径。当BRAF发生突变时，它会变得过度活跃，导致细胞增长加快，这是癌症的一个标志。因此，已经开发出了抑制BRAF的药物。这些疗法已经取得了一定的成功，但一些患者不能完全应答，而那些确实应答的患者几乎不可避免地发展成耐药性。

为了加强BRAF抑制剂的作用，最近开发了一类新的药物来阻断作用于BRAF/MEK下游的酶。BRAF抑制剂与MEK抑制剂的配对给晚期黑色素瘤患者提供了迄今为止最好的治疗选择之一。但就像braf抑制剂一样，这种效果是短暂的。

几年前，郭和他的博士后研究员陆博士在细胞培养实验中发现，耐药黑色素瘤细胞比亲本菌株更具侵略性。为了揭示这种耐药性是如何发生的，Guo和Lu与Xu、Herlyn及其同事一起研究了BRAF抑制剂治疗或BRAF/MEK抑制剂联合治疗前后黑色素瘤患者的细胞系和肿瘤活检。正如其他研究小组之前所显示的，他们发现单独使用BRAF抑制剂似乎可以重新激活ERK，而ERK在MAPK通路中是BRAF的下游。

但在许多对联合治疗产生耐药性的细胞系和患者样本中，研究人员观察到一些不同的情况。未重新激活ERK。相反，他们发现一个由PAK酶控制的平行路径被激活了。

郭说:“我们发现不仅在许多患者中PAK被激活，而且PAK的下游靶点也被激活。”

用PAK抑制剂治疗对联合治疗有耐药性的细胞会降低它们的生长能力。当研究人员做了相反的事情，打开PAK蛋白转移性黑色素瘤细胞系，他们发现了细胞对MAPK通路的抑制剂产生了更大的抗药性。

研究人员发现，PAK蛋白通过它们在几个不同途径上的作用使黑素瘤茁壮成长，既促进细胞周期进程，又抑制细胞凋亡(一种细胞死亡形式)。

有趣的是，癌症研究人员过去曾试图阻止PAK作为一种抗肿瘤策略，结果发现它似乎对阻止黑色素瘤的进展没有任何作用。

郭说:“似乎只有当ERK通路被抑制时，PAK才变得‘清醒’。”“然后你可以应用PAK抑制剂，看看效果。”

“我们的发现可能指导针对PAKs的新药开发，”Xu说。

展望未来，Penn-Wistar团队看到了将PAKs作为靶向黑色素瘤的额外工具的前景。他们正在追踪PAK下游的一些平行途径，以确定它们是如何运作的，同时也在进行免疫治疗方法的研究黑素瘤治疗。

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