2017年9月11日

这些突变可能是了解一些有害疾病如何发展的关键

由加州大学圣地亚哥分校生物信息学家领导的一组研究人员开发了一种方法，以帮助确定人类基因组中某些难以研究的突变(称为短串联重复序列或微卫星)是否可能涉及有害条件。

该团队还包括来自纽约基因组中心、哈佛大学和麻省理工学院的科学家，他们在9月11日的《美国科学》杂志上详细介绍了他们的发现自然遗传学．

在短串联重复中，DNA的一到六个基本成分(核苷酸)的序列一遍又一遍地重复，有时多达数百或数千次。

这些突变已经涉及到大约30种疾病。最著名的可能是亨廷顿舞蹈症，它会导致大脑神经细胞的渐进性破坏。在美国，大约有3万人患有这种疾病。这些人都有超过40个特定的重复。他们拥有的副本越多，他们就越早受到疾病的影响，病情也就越严重。

的自然遗传学纸是持续数十年的人类有害突变研究的一部分基因组．串联重复序列在这些研究中经常被忽视，有时被视为“垃圾DNA”。但由加州大学圣地亚哥分校助理教授梅丽莎·金莱克(Melissa Gymrek)领导的研究人员认为，串联重复序列可能在人类健康中发挥关键作用，需要进行深入研究。

“当你在人类基因组中寻找疾病信号时，你会得到太多答案。我们正在寻找一种方法来缩小这些答案，”在加州大学圣地亚哥分校医学院和雅各布斯工程学院任职的Gymrek说。

在研究的下一步，科学家们计划使用他们的模型来检查自闭症家庭成员的基因组。

分析重复

串联重复序列是目前基因组测序技术难以分析的问题。这是因为它们通常相当长，而目前的工具通常只观察短片段的DNA。此外，扩增DNA进行测序的过程会产生更多的错误。

在这篇论文中，研究人员详细介绍了他们如何能够创建一个数学模型来预测重复序列在人类基因组中出现和突变的频率和方式。Gymrek及其同事之所以能够做到这一点，是因为他们获得了大量的基因数据——300个个体的基因组中超过150万次重复。

研究人员将他们的新算法建立在一种叫做MUTEA的方法上，这种方法是他们之前开发出来用来精确估计个体的变异率用于Y染色体上的串联重复他们修改了算法，使其能够分析DNA变异对，称为单倍型。该方法提供的关键见解是，不同类型的突变在有规律的、可预测的时间间隔内发生，构成了他们所说的分子钟。这个时钟可以用来确定基因组内发生突变的频率。

找到约束

接下来，研究人员使用该模型计算实际突变率，并将其与预期突变率进行比较。这就是遗传学家所说的约束。例如，在生命早期发生突变并导致严重健康状况的基因组区域往往更少突变在人口中比预期的几率要高，遗传学家说他们受到高度限制。这是因为那些患有这些疾病的人，比如自闭症，不太可能将他们的基因传递给下一代。在患者有了孩子之后，导致晚年疾病的基因组区域，如亨廷顿舞蹈症，通常不受限制。