一块谜题：一个基因中的八个自闭症相关突变

科学家们已经确定了单一基因中的自闭症相关突变的热点。

通过研究来自人的数千个基因组的数据自闭症频谱障碍，一个由南加州大学跨学科研究人员组成的团队锁定了一种名为TRIO的基因。TRIO基因会产生一种蛋白质，这种蛋白质会影响大脑之间连接的发育和强弱细胞。

科学家们发现八种自闭症相关的突变聚集在三重组蛋白的小区域内。在孩子的早期蛋白质功能的变化大脑发育就像高速公路上任性的司机一样，会引发连锁反应，阻碍脑细胞之间的连接，从而阻碍大脑存储和处理信息的能力。

“我从未见过这样一个小面积的这种自闭症相关的突变，”这项研究的相应作者和宇宙Dornsife信件，艺术和科学学院的神经医学家都有乌斯克·赫雷斯说。“偶然发生这种突变的可能性是1.8万亿的突变。我们非常有信心这些突变有助于发展自闭症相关的疾病。”

根据疾病控制和预防的中心，自闭症影响约350万美国人，约68名美国儿童。众所周知，妨碍社会化和沟通，往往伴随着智力残疾。没有发现自闭症的单一原因。

“很多基因都与自闭症有关，”南加州大学多恩西夫分校神经生物学副教授Herring说。“我们想知道的是:这些基因有什么共同点?”我们正在寻找最终导致这一系列疾病的聚合点。”

调查结果于9月19日发布自然通信。

大量的基因组信息

Herring在USC Dornsife的实验室研究了神经塑性的分子机制，这包括强化或削弱影响大脑存储和处理信息的能力的细胞之间的突触联系。他探讨了这些机制的破坏程度可能导致神经发育和神经精神疾病，如自闭症。

对于这项研究，鲱鱼和他的团队研究了与自闭症相关的疾病为4,890人的基因组。通过数据来筛选，他们追捕遗传突变，可能在自闭症的发展中具有重要作用。

“三人在我们的名单上最终结束了，”赫朗说。

研究小组在TRIO基因的一个小区域——GEF1/DH1区域——发现了八种与自闭症相关的突变。这个结构域编码了Trio蛋白质的一个特定区域，该区域激活另一个蛋白质Rac1，该蛋白质为大脑的连接搭建了脚手架。

在正常的大脑中，GEF1 / DH1结构域与RAC1结合并激活RAC1，促进形成脚手架的肌动蛋白长丝的生长。

这项研究中发现的大多数自闭症相关的突变阻止了Trio蛋白激活Rac1的能力。这种干扰会导致支架断裂，削弱大脑的连接。结果，脑细胞之间的交流就出现了问题。

研究合著者Vsevolod Seva Katritch说:“令人震惊的是，所有的破坏性突变都被发现在削弱结构域结构或阻断其与Rac1的相互作用的位置上，Rac1是神经发育途径的关键枢纽。”他是南加州大学迈克尔逊生物科学中心和南加州大学多恩西夫分校的生物科学助理教授。

三重奏函数的不平衡

以前的研究已经确定了与自闭症相关的脑细胞连接类型的各种问题。在某些情况下，脑细胞之间的连接显得比正常较弱。在其他情况下，它们似乎太强烈了。

“我们在TRIO中发现的大部分突变都削弱了蛋白质并导致脑细胞之间的较弱连接，”赫朗说。“然而，在具有严重智力残疾的个人中发现的一个突变感到惊讶我们。它导致三重奏变得更强大。当这种突变形式的三重组被放入脑细胞时，它导致它们有太多的连接方式。”

因此，脑细胞之间的连接或更强的联系是脑细胞对自闭症相关疾病的发展责备？

“如果脑细胞之间的连接太强大或太弱，我认为这并不重要。我认为无论如何都可以有助于自闭症的发展，”赫朗说。“我们的大脑增加和减少脑细胞之间的连接强度对于正常的大脑发育至关重要;我们的大脑必须是塑料。在任何方向上推动过得远的连接的突变可能会妨碍我们的大脑改变适当的改变的能力方法。”

“我们认为，自闭症谱系障碍很可能是由突变导致的，在儿童大脑发育的关键时刻，当脑细胞试图建立适当的连接和构建正确的回路时，这些突变剥夺了大脑改变的能力，”赫林说。

鲱鱼的小组希望这些新发现将对开发新的更有效的治疗自闭症谱系障碍的策略有用。

自闭症和精神分裂症之间的潜在联系

同样有趣的是Herring的实验室是他们没有找到的东西。三重奏有一个叫做kalrn的姐妹基因。两个基因非常相似，并且是脑细胞中相同信号通路的一部分。

Kalrn存在疾病相关的突变，但它们不在具有自闭症谱系障碍的个体中。他们是有精神分裂症的个体。

“我们认为这两个基因之间的临界差异是它们活跃的时候，”赫朗说。“当我们非常年轻时，三重奏基因是活跃的。Kalrn基因直到青春期都没有打开。

“如果你扰乱了这个信号通路脑细胞当我们年轻通过三重奏突变时，我们认为这有助于发展自闭症。这是有道理的，因为幼儿中的自闭症相关的症状。“

但是kalrn.突变在青少年期间扰乱这条路，是一个时间脑鲱鱼说，更开发。“这是有道理的，因为精神分裂症症状出现在青春期。”

鲱鱼的小组希望这些新发现将有助于开发新的更有效的治疗策略自闭症谱紊乱和精神分裂症。

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