斑马鱼治疗Alagille综合征的新线索

桑福德·伯纳姆·普雷比医学发现研究所(SBP)的研究人员领导的一项新研究确定了阿拉吉尔综合征患者潜在的新治疗途径。该发现发表于自然通讯，识别出斑马鱼体内制造肝管所必需的细胞和基因。肝管是一种将胆汁从肝脏输送到胆囊和小肠的细管。Alagille综合征患者的肝导管数量少于正常数量，导致黄疸、肝病和肝功能衰竭。

“我们使用斑马鱼来研究阿拉吉尔综合症，因为这些脊椎动物允许我们使用实验方法，这是其他疾病模型所不可能的，”杜克·董博士说，他是SBP人类遗传学项目的助理教授，也是这篇论文的资深作者。器官发育，尤其是肝在包括斑马鱼在内的脊椎动物中是高度保守的，我们在斑马鱼身上产生的突变改变了胚胎发生，与人类的方式一致，使其成为研究阿拉吉尔综合征等疾病的理想模型系统。”

Alagille综合征是一种罕见的遗传疾病，主要由JAGGED1基因突变引起。在不到1%的病例中，NOTCH2基因突变是病因。据估计，新生儿中有七万分之一患有这种疾病，可能会影响肝脏、心脏、肾脏、血管和身体的其他组织。Alagille综合征的一个主要特征是肝损伤是由于肝管缺失引起的。目前还没有药物或外科手术可以纠正肝导管的丢失。

“我们想进一步了解Jagged的工作方式肝脏发展也没有,”董先生说。“我们已经知道Jagged触发了邻近细胞中的Notch信号，这是包括肝脏在内的许多器官发育的关键步骤。但是，对Jagged如何调控肝脏管细胞形成的更深层次的了解，可能会形成有助于修复这些结构的策略，从而有可能使10%到30%的患者最终需要肝脏移植手术。"

利用突变的斑马鱼，研究小组发现锯齿信号来自一种意想不到的细胞类型，肝脏内部的内层衍生细胞，刺激肝脏导管细胞的特性。这一发现与小鼠的研究结果相反，小鼠的研究表明，由于肝静脉细胞的锯齿信号不足，导管畸形。Dong的团队证明，Jagged直接触发了Notch活性，从而产生肝脏中的所有管状细胞。

Dong说:“我们的发现是重要的，因为知道需要Jagged表达的位置和特定的细胞类型给我们提供了我们需要的信息，将治疗靶向到正确的位置，以弥补Alagille综合征中Jagged功能的缺失。”“随着使用CRISPR/Cas9等技术进行基因治疗的进展，我们的发现使我们离能够对JAGGED1突变进行基因‘修正’更近了一步。

“由于Jagged功能的缺失导致了导管细胞的丢失，而不仅仅是之前认为的畸形，我们现在也需要考虑再生治疗方法来替代这种疾病中丢失的导管细胞。”事实上，我们有未发表的数据表明这个管道细胞可以再生当我们允许正常的Jagged功能恢复。”

Dong补充说:“我们还在探索使用斑马鱼来识别潜在药物的可能性，这些药物可以缓解Jagged功能丧失引起的病理。”“事实上，我们现在正在为化学筛选做准备，并正在为这个项目寻找资金。”

“这项研究显示了研究替代疾病模型的价值。在这种情况下,斑马鱼对于推进我们对肝脏Jagged功能的理解至关重要，使我们能够设计出新的治疗策略来治疗Alagille综合征。”

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