研究人员在额颞叶片退化后面进入基因

七年前，Penn医学研究人员表明，TME106B基因的突变显着提高了人颞叶片退化（FTLD）的风险，在65岁以下的痴呆症的第二个最常见的原因。虽然数据证实了基因的临床相关性，但它没有“T，研究人员将如何导致疾病 - 这对开发新的治疗性至关重要。

现在，本周发表在网上的一项新研究美国人遗传学杂志来自Penn研究人员通过揭示与基因相关的基因突变或变体的机制来帮助解决这个问题。通过在首次联系到FTLD的TME106B基因的功能上，研究人员已经显示其变体如何直接影响其架构和表达，因此如何导致疾病。

这是已知与之相关的基因变体的第一个功能研究之一神经退行性疾病。

“与这些疾病联系起来的200种变种 - Alzheimer，帕金森，FTLD，als - 已经被发现，但它们实际影响它们的实际情况尚不完全明白，”神经病学副教授MD高级作者Alice S. Chen-Plotkin说在宾夕法尼亚大学的Perelman医学院。“一般来说，这样的功能研究需要在下游进行基因这样我们就可以找到问题的根源了。否则，找到变量有什么意义?我们需要确定它们在生物学意义上的意义，以便找到目标路径。”

FTLD的特征是大脑额叶和颞叶区域的神经元逐渐丧失。年龄在45岁到64岁之间的10万人中约有15人患有此病。这是一种致命的疾病，通常在确诊后8年内死亡。正如所有神经退行性疾病的情况一样，目前没有治疗FTLD的疾病修饰疗法。

通过使用多种组织类型的遗传信息和实验室研究的数据挖掘数据挖掘，例如神经元和白血细胞研究人员证实，已知会增加患者FTLD风险的基因变异与TMEM106B表达的增加相关。这取决于细胞是否吸收了更多的CTCF或更少的CTCF, CTCF是帮助指示和组织基因组结构的关键蛋白质。一个“因果”变体作者发现，rs1990620负责招募CTCF。

研究人员发现，这种变体吸引了更多的CTCF到细胞中，从而转化为更长期的相互作用，特别是在启动子和增强子之间。启动子是DNA的一个区域，负责启动特定基因的转录，而增强子则负责完成转录。

研究表明，这些长期的相互作用导致了细胞中TMEM106B水平的增加，进而导致了异常的溶酶体活性和细胞毒性。那些“垃圾桶”细胞基本上变得不知情。

“如果你是一个细胞，你只有两种方法来摆脱垃圾:蛋白酶体和溶酶体。如果其中一个垃圾桶不能很好地工作，特别是如果你是一个神经元，它就会引起问题，”Chen-Plotkin说。“神经元不能死亡和更新。他们需要超长的过程来调节自己。这种崩溃可能是最终导致人们神经退化的原因。”

陈格拉特金说，佩恩的研究人员将继续进一步进入TMEM106B基因，以更好地了解下游细胞生物学。该团队还计划进一步调查与神经退行性疾病相关的其他变体。她说，少数功能研究已经开始，不仅在神经病学中，也是在所有疾病类型中启动。

“这种方法可以应用于其他199例左右神经退行性疾病疾病风险基因座，“她说。”鉴于已经进行了如此多的投资来识别它们，我们希望从中获得最大的生物学意义，因为我们可能会达到非常有意义和真正有态度的途径。“

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