研究揭示主要细胞生长途径的关键分子环节

由怀特黑德研究所(Whitehead Institute)领导的一组科学家发现了一个令人惊讶的分子联系，它将细胞如何调节生长与它们如何感知并提供生长所需的营养物质联系起来。他们的工作涉及一种被称为mTOR的关键细胞生长途径，揭示了细胞代谢的一个关键方面，它涉及被称为溶酶体的微小细胞隔室，并利用复杂的技术来探测它们的生化含量。研究人员的发现还暗示了一种新的蛋白质SLC38A9，作为胰腺癌的潜在药物靶点。他们的研究发表在10月19日的杂志上细胞．

“SLC38A9是一种非常优雅的蛋白质，它将两个关键功能联系在一起:激活控制细胞生长的关键途径，释放生长所需的底物，即氨基酸，”资深作者大卫·萨巴蒂尼说，他是怀特海德研究所的成员，麻省理工学院生物学教授，霍华德·休斯医学研究所的研究员。“这是一个完全出乎意料的发现，对包括胰腺癌在内的人类疾病具有重要意义。”

氨基酸是构成生命的基本元素之一。当它们以不同的组合组合在一起时，就会形成一系列令人惊叹的蛋白质，这些蛋白质执行各种生物功能。氨基酸通常聚集在体内的两个位置细胞:或自由漂浮在细胞环境中，或隔离在溶酶体内。在过去的十年里，萨巴蒂尼和他的实验室研究了细胞感知这些位点氨基酸水平的机制，并将这些信息转化为后续的生长决定。

大约三年前，Sabatini和他的同事以及其他科学家发现了SLC38A9，一种嵌入在溶酶体外表面的蛋白质。尽管当时它的功能还不完全清楚，但研究人员怀疑它是一种传感器，通过读取溶酶体内氨基酸的水平(特别是氨基酸精氨酸)，然后激活下游的生长信号。

为了阐明SLC38A9是如何工作的，包括该研究的第一作者Gregory Wyant和Monther阿布- remaileh在内的研究人员消除或“敲除”了它在细胞中的功能。因为他们假设它作为氨基被动地起作用酸探测器，他们没有预料到溶酶体内氨基酸水平的重大变化。但这正是他们所发现的——尤其是所谓的必需氨基酸，它不能由人体合成，因此必须从食物中获取。当SLC38A9功能缺失时，溶酶体中这些必需氨基酸的水平上升。当怀恩特和他的同事将这种蛋白质的功能提高到高于正常水平时，他们观察到相反的效果。

Sabatini实验室的研究生Wyant说:“这些是SLC38A9的一些重要线索，它们表明SLC38A9可以将氨基酸运输出溶酶体。”研究人员在后续实验中证实了这一怀疑，实验揭示了SLC38A9在这些过程中是必要的必需氨基酸，如亮氨酸，从溶酶体中释放。

燃料电池生长所需的氨基酸通常是从完整的蛋白质中回收的。这包括在细胞内发现的蛋白质(通过称为自噬的过程)，以及在细胞外发现的蛋白质(称为大胞饮症)。这两种循环流都集中在溶酶体上，正如Sabatini的团队发现的那样，它们依赖于SLC38A9的活性。

胰腺癌细胞高度依赖于血液的流动氨基酸从溶酶体．当研究人员在人类细胞系或小鼠模型中敲除这些细胞中的SLC38A9功能时，肿瘤生长显著降低。相反，正常细胞似乎不受影响。

“我们的研究结果表明，SLC38A9的抑制剂可能提供了一种特异性靶向的方法胰腺癌萨巴蒂尼说。

然而，在探索这种治疗可能性之前，还需要对SLC38A9进行更多的研究，包括对蛋白质的三维研究以及对其调控的更深入了解。这将有助于研究人员对其分子能力有更全面的了解，这是开发能使其失效的药物的重要踏脚石。

这是新细胞研究是窥探溶酶体并分析其生化组成的技术手段。这些结构只占细胞整体体积的很小一部分——2%——而且它们的内容是高度动态的。Abu-Remaileh和Wyant开创了一种快速分离溶酶体并检测其中代谢物的策略。

Sabatini实验室的博士后Abu-Remaileh说:“如果没有这种方法，我们不可能发现这些发现中的大多数。”“这使我们能够解决一些关于溶酶体生物学的非常重要和长期存在的问题。”