新方法可能会限制免疫疗法的常见并发症

芝加哥大学的一个研究团队通过将抗ctla4 (ipilimumab)和抗pd - l1 (atezolizumab)等高效的癌症免疫治疗药物与与肿瘤内和肿瘤周围组织结合的多肽连接起来，找到了一种方法来改善药物的影响，同时限制治疗相关的副作用。

在过去的五年中，这些被称为检查点抑制剂的药物已经彻底改变了许多癌症的治疗方法。它们可以克服阻碍患者免疫系统发现和清除的障碍肿瘤细胞。但这些药物直接通过静脉滴注到血流中，经常引发令人不安的自身免疫反应。接受这种免疫疗法的三个患者中有两种患者具有3或4级不良反应。由于治疗有关的问题，其中三分之一的患者停止治疗。

“我们希望找到一种更具有针对性的方法来给这些毒品，”芝加哥大学组织工程中的尤金贝尔教授博士博士说，博士博士。“我们觉得如果我们可以直接进入肿瘤或更重要，将它们留在那里，将药物集中在那里，我们可以减少系统副作用。”

2017年11月8日问题科学翻译医学Hubbell和他的同事们发现，将药物直接注射到肿瘤部位可以减少全身的副作用并提高疗效。哈贝尔说:“我们真的没有预料到两者会同时发生。”“我们很惊讶地看到疗效有如此显著的提高。”

提高这些药物性能的关键是开发能将抗癌药物固定在肿瘤内部或邻近肿瘤环境的多肽。

“我们之前发现了一种特殊的肽序列，它可以与细胞外基质的许多成分结合，”Hubbell说。这导致了对相关化合物的积极筛选，从而形成了一种来自胎盘生长因子-2 (PlGF-2)的“超亲和”肽，该肽对细胞外基质蛋白具有极高的亲和力。

然后，它们能够识别PLGF-2（区域123-144）的精确部分，其具有结合。它链接到八个常见的额外细胞基质蛋白质。所以研究人员将PLGF-2123-144肽与之缀合抗癌药物抗CTLA4和抗PD-L1。

小鼠的测试显示缀合物 - PLGF-2123-144抗CTLA4和PLGF-2123-144抗PD-L1 - 被拴在注射部位。很少的药物进入血液流，在三天内几乎无法检测到。

测试结果表明，将药物与肿瘤基质结合可以防止系统性副作用。八个16周的八个非肥胖糖尿病小鼠在用标准检查点阻断药物治疗后发育自身免疫性糖尿病，但没有暴露于共轭的PLGF-2检查点 - 阻滞药物的小鼠患有糖尿病。

对小鼠的进一步测试表明修改过的药品-抗体模型减缓植入肿瘤生长，延长生存期。增加剂量进一步减缓了肿瘤的生长，增加了进入肿瘤环境的杀癌T细胞的数量，增强了附近肿瘤的抗肿瘤活性。

改良药物抑制肿瘤生长并且延长了移植黑色素瘤和乳腺癌小鼠的存活时间。16只老鼠中有11只被它根除了乳腺肿瘤，而15只老鼠中只有5只对标准抗ctla4和抗pd - l1治疗有反应。

用PLGF-2123-144抗CTLA4和PLGF-2123-144抗PD-L1处理的九个小鼠中只有一只抗PD-L1在被乳房重新攻击后开发了可触及的肿瘤肿瘤细胞，表明这些老鼠已经开发了免疫记忆。

Hubbell说:“我们认为我们已经开发出一种简单的方法来修改真正重要的免疫治疗药物，这些药物在一些患者中非常有效，但在另一些患者中根本不起作用。”“我们发现，至少在这个小鼠模型中，我们可以提高疗效。也许更重要的是，我们相信我们可以减少这些显著但有问题的药物的副作用，让需要它们的患者继续接受治疗。”

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