靶向microRNA显示出增强糖尿病药物有效性的潜力

在过去的15年里，阿拉巴马大学伯明翰分校的内分泌学家Anath Shalev，医学博士，已经揭示了糖尿病发生故障的一个关键的生物学途径。

她在这个Beta-Cell途径中发现的最新发现，在杂志上发表糖尿病，表明潜力能够提高现有糖尿病药物的有效性，以及减少这些药物的一些不受欢迎的副作用。

改善治疗的需要很大。糖尿病是一种血糖，其血糖升高的疾病，可折磨每10美元的每一个成年人中的一个，并使早期死亡的风险加倍。美国超过3000万人患有糖尿病，这是七分之七的死因，也导致失明和低肢截肢。

2013年，UAB研究人员发现，糖尿病或升高的蛋白质TXNIP诱导的microRNA-204或miR-204的β细胞表达，以及该MicroRNA又阻断胰岛素产生。Shalev组现在已经为miR-204调节了另一个至关重要的作用，该细胞表面受体是许多新型2型糖尿病药物的目标，例如Byetta，Victoza，Trulicity，Januvia，Onglyza和Tradjenta。该药物靶标是胰高血糖素样肽1受体或GLP1R。用这些药物激活GLP1R有助于β细胞产生和分泌更多的胰岛素。

Shalev的新工作是在大鼠进行的β细胞，基因改性小鼠，小鼠胰岛和人胰岛胰岛。在胰岛中发现的健康β细胞产生胰岛素以控制血糖水平;在糖尿病中，β细胞受到损害并且具有功能障碍，并且具有更低的GLP1R水平。

在里面糖尿病研究，Shalev及其同事发现，MiR-204的过表达降低了大鼠β细胞和小鼠和人胰岛胰岛中GLP1R的表达。相反，miR-204的击倒增加了那些细胞中GLP1R的表达胰岛素。

更大的GLP1R表达是有益的，因为它有助于向β细胞传递信号以分泌更多的胰岛素，比如饭后。而且，许多新糖尿病药物充当激活者激活GLP1R。更高的表达可以允许使用低药物剂量来治疗糖尿病，从而降低剂量依赖性副作用。

在小鼠中，UAB的研究人员发现，miR-204的缺失引起增强的GLP1R表达，以及更好的胰岛素分泌和葡萄糖对照。此外，敲除小鼠对葡萄糖耐受试验中的GLP1R激动剂更响应于GLP1R激动剂。当在糖尿病模型中使用GLP1R敲除小鼠时，β细胞受到低剂量的毒素链脲佐菌素损坏时，糖尿病小鼠显示出改善的葡萄糖对照和增加的血清胰岛素水平。

这些结果表明，下调MIR-204，现在显示为GLP1R的上游调节器，可能会更好地治疗糖尿病。

关于miR-204的一个关键事实可能进一步有助于改善治疗。这种microRNA在β细胞中高表达，但在胰腺其他部位或胃肠道细胞中不高表达，这些细胞也表达GLP1R，因此对GLP1R激动剂有反应。因此，miR-204的抑制剂对β细胞是相对选择性的。

“这种新颖的抑制微小RORNA以非靶向方式抑制的概念，但利用其受限制的组织分布，从而选择性地上调其靶基因在该组织中，可能对一般靶向的MicroRNA生物学和组织特异性基因具有深远的影响Shalev说，“。

“因为MiR-204主要表达胰腺β细胞，操纵其水平允许在β细胞中优先上调GLP1R，有助于分泌胰岛素，而不是在胃肠系统中，它可以引起恶心和胃排空，或者在胰腺中，可以增加风险胰腺炎，“Shalev说。”所以通过抑制miR-204，可以提高GLP1R激动剂药物对胰岛素分泌的影响，从而降低必要的剂量并避免一些剂量依赖性不良反应。“

miR-204下调GLP1R的表达的机制是MicroRNA与GLP1R信使RNA的3- Prime-Wonsterlated区域的结合。这种结合是一种可知通过MicroRNA的基因表达的已知方法。UAB研究人员使用MicroRNA目标预测软件发现了这种特定的结合。他们在MiR-204中发现了两个在Messenger RNA中用于人GLP1R的两个结合位点，以及用于小鼠GLP1R的信使RNA中的一个结合位点。当它们突变那些结合位点时，它消除了miR-204的调节效果。

此外，Shalev组在TXNIP和GLP1R信令之间显示了一种新颖的链路。蛋白质Txnip的β细胞特异性敲除的小鼠具有较低的miR-204水平和更高的GLP1R表达，并且小鼠显示出增强胰岛素分泌和葡萄糖控制响应GLP1R的激动剂。因此，通过控制胰岛素的胰岛素生产和GLP1R的调节，以及调节展开的蛋白质反应和β细胞凋亡，MIR-204似乎发挥了Linchpin作用以控制β的功能细胞在胰腺中。

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