分子通路提供了肺纤维化的治疗目标,相关条件

领导的一项研究调查人员在马萨诸塞州总医院(MGH)和多伦多大学健康网络(UHN)已经确定的分子途径似乎是至关重要的发展纤维化瘢痕和过度组织沉积,造成异常的治疗反应,可以妥协的重要器官的功能。在他们的报告中,已收到提前在线出版自然医学,研究人员描述了一系列的分子相互作用是至关重要的诱导的肺和皮肤纤维化小鼠模型,似乎是活跃在人类肺纤维化疾病。

“器官损伤后再生的能力会随着年龄的增长而减少,因此异常的治疗针对慢性岁个人可以导致组织损伤纤维化——这有助于发展中国家的45%的死亡,”解释了大卫Lagares博士矩阵和力学生物学项目主任MGH纤维化研究中心报告的共同通讯作者。“纤维化是慢性肾脏疾病的一个组成部分,肝硬化和肺纤维化;和途径我们已经识别出可能是一个治疗的目标停止的过程和恢复器官功能。”

正常愈合需要许多细胞类型的交互——免疫细胞,干细胞,称为成纤维细胞的结缔组织细胞。激活成纤维细胞被称为myofibroblasts和编排愈合过程的许多方面。但是严重或反复损伤可以导致myofibroblasts变得活跃,引发失控的组织建设,导致纤维化。分子介质基本成纤维细胞激活是知之甚少,和他们的识别是当前研究的重点。

“我们特别想确定因素可以控制profibrotic活动而不影响正常的伤口愈合,“共同通讯作者,Mohit Kapoor说,关节炎研究博士,主任UHN Krembil研究所。“确定这些因素不仅会进一步加强我们对纤维化的发病机制的理解,但还将提供新的antifibrotic多种疾病的目标。”

调查人员首先搜索基因调节的基因表达数据库从两个重要的纤维化疾病患者成纤维细胞特发性肺纤维化(IPF)和系统性硬化或硬皮病——与健康人相比。他们确定了编码的基因之一细胞膜蛋白质ephrin-B2,相邻细胞上受体结合。在正常发展ephrin-B2调节血管的形成和组装,和它的活动与发展有关的新血管内和周围恶性肿瘤。

确认后增加ephrin-B2表达一组从IPF患者肺成纤维细胞,研究小组发现,抑制ephrin-B2表达受阻的发展肺纤维化在一个小鼠模型。进一步调查表明,额外的吸引力成纤维细胞肺损伤及其网站激活成myofibroblasts出发时的一部分ephrin-B2蛋白在细胞膜外延伸被一种叫做ADAM10的酶剪掉,释放一种叫做sEphrin-B2的分子。

“发现这个细胞外部分ephrin-B2裂解的细胞表面并分泌到领空后肺损伤是完全出乎意料的,让我们假设这种可溶性形式的ephrin-B2可能导致肺纤维化”Lagares说,首席研究员在MGH肺分工和危重病医学和哈佛医学院教员。“虽然ephrin-B2通常与不同类型的细胞受体相互作用,ephrin-B2及其受体表达myofibroblasts表面,通常他们的交互抑制的过程导致overaccumulation纤维组织。小说中我们发现机制,释放sEphrin-B2防止抑制性相互作用和激活受体,导致的放大组织纤维化。"

肺纤维化小鼠模型中,抑制ADAM10阻止sEphrin-B2脱落,减少纤维化和死亡。增加ADAM10-sEphrin-B2信号还发现从IPF患者,肺成纤维细胞和酶的抑制减少sEphrin-B2脱落细胞中IPF患者和健康志愿者。抑制ADAM10-sEphrin-B2信号也减少了几个fibrosis-associated蛋白质的表达myofibroblasts IPF患者,和水平的sEphrin-B2肺液和血浆从患者高于健康志愿者。

在健康组织“Myofibroblasts缺席,但它们的数量和活动在纤维化疾病显著增加,”卡普尔说,资深科学家UHN。“我们识别myofibroblast ADAM10-sEphrin-B2通路作为一个启动子的激活肺给了我们许多有吸引力的治疗目标和其他纤维化疾病。”The team is continuing to investigate the fibrogenic program induced by ephrin-B2 signaling in activated myofibroblasts and testing the potential efficacy of neutralizing ephrin-B2 antibodies in tissue fibrosis.

背后的指导力量这一工作安德鲁·塔格,医学博士,MGH肺和危重病医学的建立现在的安德鲁·塔格纤维化研究中心。“安迪是一个巨大的在肺纤维化的研究和一个最具影响力的科学思想。他的远见和洞察力是至关重要的发现ADAM10-sEphrin-B2通路肺纤维化”Lagares说。这自然医学论文的作者之一,哈佛大学医学院的医学副教授,塔格在2017年8月去世了。