鉴定为对常见脑肿瘤的精密药物的目标

圣犹大儿童研究医院(St. Jude Children’s Research Hospital)的科学家们发现了一个很有希望的目标，可以用精确的药物来阻止一种导致多种癌症的机制，其中包括约30%被称为成神经管细胞瘤的脑肿瘤病例。研究结果今天发表在科学杂志的网络版上细胞发育。

Medulloblastoma在大脑后部的小脑中发展，并在美国每年在大约400名儿童和青少年发生，这使其成为最常见的恶性小儿脑肿瘤。Medulloblastoma在成年人中不太常见。在大约30％的患者中，称为Sonic Hedgehog的信号通路不恰当地接通并推动细胞增殖。途径在胎儿发育过程中通常在大脑中活跃。

圣犹大的研究人员已经表明，就像制造商依赖供应商来维持装配线的运行一样，索尼克Hedgehog途径也依赖于另一种途径——mTORC1途径——来发挥作用。

研究人员报道，抑制mTORC1扰乱了Sonic Hedgehog信号通路，显著延长了患有由Sonic Hedgehog信号驱动的成神经管细胞瘤的小鼠的寿命。研究人员使用了一种实验性药物来抑制mTORC1。这种名为INK128的药物正在临床试验中，用于治疗另一种脑肿瘤，胶质母细胞瘤和其他实体肿瘤。

通讯作者Young-Goo Han博士说:“mTORC1在Hedgehog通路中的作用是出人意料的，它突出了mTORC1通路作为一个潜在的重要分子靶点，为Sonic Hedgehog髓母细胞瘤亚型患者开发急需的精确药物。”他是圣犹大发育神经生物学学系的助理成员。“研究结果也为联合靶向治疗提高疗效和减轻治疗副作用带来了希望。”

目前对Medulloblastoma的治疗涉及手术，辐射和化疗，并且未能治愈20％至30％的患者。治疗也经常对幸存者的效果长期衰弱。阻塞平滑的调查药物是刺猬信号通路中的关键蛋白质，已经显示出髓细胞瘤的治疗方法。但并非所有Medulloblastoma患者患有Sonic Hedgehog亚型的患者响应抑制剂，那些最终对药物抵抗的人。

mTORC1是一种固定MTOR通路一个分支的酶复合体。与Sonic Hedgehog途径一样，MTOR途径有助于调节细胞生长和增殖。MTOR通路的突变也与癌症有关，但该通路在Hedgehog信号传导中的作用尚不清楚。

通过使用遗传、生化和药理工具，Han和他的同事们证明了mTORC1是Hedgehog信号通路中之前未被识别的步骤的一部分。mTORC1的丢失或抑制抑制了小鼠大脑中的Hedgehog信号，抑制了髓母细胞瘤的生长，甚至在对临床使用的髓母细胞瘤和基底细胞癌的Sonic Hedgehog抑制剂产生耐药性的小鼠中也是如此。

研究人员证明，Hedgehog途径依赖于mTORC1释放细胞机制来合成蛋白质，包括Hedgehog途径的关键成分Smoothened蛋白。蛋白质合成被一种叫做4EBP1的蛋白质抑制。mTORC1用磷酸分子标记(磷酸化)4EBP1。这释放了抑制并促进了Smoothened的合成，Smoothened在SHH成神经管细胞瘤的标志之一的未抑制信号中发挥着关键作用。但是Smoothened protein synthesis或mTORC1在这一过程中所起的作用之前并没有被认识到。

研究人员检查了人medulloblastoma肿瘤样品，并发现了两种Medulloblastoma亚型-SHH中的磷酸化4EBP1蛋白水平升高，以及WNT medulloblastoma亚型。那些和其他结果表明，MTORC1可能影响肿瘤发展，仍然是未知的方式。

研究人员表明，Ink128通过MTORC1在Medulloblastoma中抑制4EBP1的磷酸化，这项研究的结果表明应该阻止平滑的合成。用Ink128处理的小鼠中均下滑的平滑水平。因此，另一种蛋白质的水平GLI1，其生产与Sonic Hedgehog信号传导相关。

MTORC1抑制用墨水128甚至将抗老鼠的生命延长到调查药物平和,目标。“这两种靶向疗法使用不同的机制协同抑制Sonic Hedgehog途径，“韩说。”这表明联合治疗为像这样的癌症提供有希望的策略成神经管细胞瘤由Sonic Hedgehog信令异常驱动。“

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