阿尔茨海默病发病机制的新参与者被发现

桑福德·伯纳姆·普雷比医学发现研究所(SBP)的科学家们已经证明，一种名为膜蛋白的蛋白质对控制阿尔茨海默氏病的病理至关重要。该研究发表于自然通讯该研究显示，膜蛋白调节细胞产生β -淀粉样蛋白(Aβ)的机制，而β -淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默病中神经元死亡的蛋白质。

“我们的结果表明了对阿尔茨海默病的未来治疗的新途径，”华西徐，博士，议员的神经科学和老化研究中心Jeanne和Gary Herberger领导椅。“如果我们能找到调节膜素的分子，或识别其在细胞中的作用蛋白质内质网相关降解(ERAD)系统，这可能会刹车神经退行性变。”

Erad是细胞摆脱蛋白质在er中折叠的蛋白质的机制。它还控制某些成熟功能蛋白质的水平。徐的团队发现，Erad调节的完全形成的工作蛋白质是一种称为酶的组成部分γ分泌酶生成一个β。

这一发现有助于填写阿尔茨海默病的疾病，这是一种受许多遗传和环境因素影响的令人难以置信的复杂性紊乱。尚未证明疾病的进展缓慢没有疗法，这影响全世界约有4700万人。在开发这些药物之前，患者面临稳定，或有时快速，记忆和推理的下降。

阿尔茨海默氏症中的记忆损失来自Aβ的毒性作用，导致神经元之间的连接分解。当伽马分泌酶切割时，会产生Aβ淀粉样前体蛋白成更小的碎片。虽然Aβ在所有人的大脑中都会随着年龄增长而产生，但由于Aβ在大脑中产生和消除的速度以及它对神经元的影响方式存在差异，这意味着并非所有人都会患上痴呆症。

“我们对膜蛋白感兴趣是因为它与阿尔茨海默氏症的遗传关联，在这项研究中，我们基于SBP的前同事张东贤教授实验室的发现，建立了膜蛋白和阿尔茨海默氏症之间的联系，”徐解释道。“调查显示，去除膜蛋白基因会导致运动神经元迅速退化，但其细胞功能尚不清楚。”

使用蛋白质组学，微观分析和功能测定，本集团提供了明确的证据，即薄膜函数作为Erad系统的一部分。后来，他们发现膜依赖性的ERAD分解了一部分γ分泌酶络合物的蛋白质，并且降低了阿尔茨海默氏症的小鼠模型中的膜蛋白的量。

“我们的研究结果解释了为什么减少膜表达的突变会增加阿尔茨海默氏症的风险”徐评论。“这将导致γ分泌酶的积累，因为其降解被禁用，然后γ-分泌酶复合物将产生更多Aβ。这些突变是罕见的，但可能有其他因素导致神经元制作较少的膜。”

徐和同事们还观察到，平均而言，老年痴呆症患者的脑膜蛋白水平低于未受影响的个体，这证明了他们的发现与人类的相关性。

Xu说:“之前的研究已经表明ERAD会导致许多疾病，其中包括阿尔茨海默病，细胞因不规则的蛋白质积累而超负荷。”“这项研究提供了确凿的机制证据，表明ERAD在抑制阿尔茨海默氏症中起着重要作用疾病的病理。我们现在计划寻找能促进膜蛋白生成或ERAD速率的化合物，以测试它们是否能改善阿尔茨海默氏症模型的病理和认知衰退。这将进一步支持这种机制作为药物靶点的有效性。”

---

---