研究人员逆转了马凡氏小鼠的心力衰竭

在对患有啮齿类马凡氏综合症的老鼠进行的实验中，约翰·霍普金斯大学的研究人员报告说，即使适度增加动物心脏的压力——在正常老鼠可以耐受的水平上——也可以引发心脏衰竭。

研究发现，8月4日临床研究洞察杂志，揭示了心脏组织中的一种新的细胞途径，可导致心脏衰竭并可作为治疗这种侵略性马凡氏综合征儿童的新标准的模型。

马凡氏综合征是一种遗传性疾病，会影响全身的结缔组织，例如延长四肢、手指和脚趾。然而，它最严重的影响是在心脏的血管和瓣膜。主动脉增大，心瓣膜渗漏和心脏失败——以心脏增大和泵血功能减弱为特征——都有潜在的生命危险。

霍普金斯大学研究小组对小鼠模型的兴趣来自于几十年来在约翰霍普金斯医院看到的马凡氏症儿童的临床经验。

Victor a . McKusick遗传与医学教授，医学博士Hal Dietz说:“有一小部分儿童特别具有侵袭性和早期马凡综合征的症状，他们表现出明显的心衰迹象，只有相对少量的瓣膜渗漏。”他是约翰霍普金斯大学医学院的儿科教ob体育开户网址授，他对马凡氏综合征的病因和治疗进行了长达数十年的研究。

研究心力衰竭与马凡氏综合症是人类复杂的部分原因目前尚不清楚心脏肌肉的基因缺陷本身就是罪魁祸首,还是强调器官通常由健康hearts-such容忍适度增加血液中压力现在触发,根据罗赞Rouf,医学博士,他是约翰霍普金斯湾景医疗中心门诊心衰项目的主任，也是约翰霍普金斯大学医学院的医学助理教授。

为了解决这种复杂性，鲁夫、迪茨和他们的同事们对野生型和马凡型的心脏施加压力老鼠使用一种叫做横主动脉收缩(TAC)的技术，稍微收紧实验小鼠的主动脉，模拟血压升高，并对心脏产生精确测量的压力。

研究人员在五周的时间里观察了小鼠对非常温和的TAC的反应。马凡氏小白鼠在一周内表现出严重的心力衰竭，而野生型小白鼠在五周后完全没有心力衰竭。

利用超声心动图，研究人员观察到TAC马凡小鼠的心脏显著增大，平均重量为200毫克，与对照组小鼠的平均重量为75毫克相比，这在小鼠和人类中都是严重心力衰竭的迹象。

“马凡氏小鼠和健康小鼠之间的差异是显著的，”Rouf说。“如果我们把马凡氏心脏暴露在轻微的压力下，一周内它们就会心力衰竭，而正常老鼠忍受这种水平的压力没有问题。”

研究人员然后研究了在心脏组织TAC马凡小鼠致心力衰竭。他们发现，心脏的肌肉细胞正在变大，因为它们从邻近的纤维母细胞接收到异常生长的化学信号，纤维母细胞构成了心脏的结构框架。

Dietz说，通过追踪细胞间的信号，研究人员发现其中一个受影响的途径是一种叫做转化生长因子β的蛋白质。据信，马凡氏综合征患者体内的转化生长因子β含量会增加，马凡氏综合征是许多症状的源头。

利用这一知识，Rouf和研究团队重复了他们的实验，但这一次引入了抑制生长因子信号通路的药物疗法。具体来说，他们给小鼠服用了氯沙坦(一种目前已上市的治疗高血压的药物)和瑞法替尼(一种用于治疗癌症(一种以异常细胞生长为特征的疾病)的临床试验药物。研究人员能够逆转所有TAC马凡小鼠的心力衰竭。

目前马凡氏患者心力衰竭的治疗仅限于在专业中心进行复杂的手术以修复瓣膜泄漏，但患者并不总是如预期的那样恢复心脏功能。

“这项研究表明，我们需要更主动地找出哪些孩子可能比平时更早出现心力衰竭迹象，并在心脏功能出现任何下降之前进行手术，以减轻他们的心脏进一步的压力，而不是采取一刀切的方法。”

新的研究还表明，氯沙坦等药物和实验性抗癌药物可能有一天会逆转心最具攻击性的马凡氏症患儿的失败。但是，迪茨强调，还需要更多的动物和人类研究来证明它们的价值。

大约五千人中就有一人患有马凡氏综合症，马凡基金会表示。这包括所有族裔的男子和妇女。马凡氏综合症患者有50%的几率会把这种基因突变遗传给他们的孩子。

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