急性髓系白血病发现未知的新药物靶点

一项研究发现了治疗急性髓系白血病(AML)的一个意想不到的新药物靶点，这可能为开发治疗这种潜在致命疾病的有效疗法开辟新的途径。来自威康基金会桑格研究所、古尔登研究所及其合作者的研究人员表明，抑制METTL3基因可以破坏人类和小鼠AML细胞，而不会伤害非白血病血细胞。

发表在期刊上自然今天(11月27日)，该研究继续揭示了为什么METTL3是AML细胞生存所必需的，通过解读它用来调节其他几个白血病基因的新机制。

急性髓系白血病(AML)是一种侵袭性血癌，影响所有年龄的人，通常需要数月的强化化疗和延长住院时间。它的发展细胞在骨髓中挤出健康细胞，又导致危及生命的感染和出血。在癌症中，主流AML治疗仍然保持不变，少于三分之一的人在癌症中存活。

为了确定治疗AML的潜在新方法，研究人员使用CRISPR-Cas9基因编辑技术筛选癌细胞的易损点。他们创造了基因突变的小鼠白血病细胞，这些基因可能是人类AML细胞的目标，并系统地测试了每个基因，发现哪些基因对AML存活至关重要。

研究人员最终找到了46个可能的候选基因，其中许多产生的蛋白质可以修饰RNA。在这些基因中，metl3是效果最强的基因之一。他们发现，虽然它对AML细胞的存活至关重要，但对健康的血细胞并不需要，这使其成为一个很好的潜在药物靶点。

剑桥大学古尔登研究所(Gurdon Institute, University of Cambridge)联合项目负责人托尼·库扎里德斯(Tony Kouzarides)教授说:“迫切需要新的AML治疗方法，我们一直在寻找可能成为良好药物靶点的基因。”我们鉴定甲基转移酶METTL3是抗AML的高活靶点。我们的研究将激励药物努力寻找特异性抑制metl3治疗AML的药物。”

为了在细胞中产生蛋白质，DNA被转录成信使RNA，信使RNA随后被翻译成细胞所需的蛋白质。然而，对RNA的修饰可以控制蛋白质的产生。这是一种最近发现的基因调控类型，称为RNA编辑。

在发现metl3的潜在目标后，研究人员研究了它的工作原理。他们发现，由metl3产生的蛋白质结合到126个不同的开始基因，包括AML细胞存活所需的几种。然后，随着rna的产生，metl3蛋白质添加甲基到它们的中间部分，这是以前没有观察到的。

研究人员发现，这些中间甲基增加了rna翻译成蛋白质的能力。然后他们发现，当METTL3被抑制时，RNA中没有添加甲基。这阻止了其必需蛋白质的产生，因此AML细胞开始死亡。

康吉斯特兰斯研究所第一位作者之一，康涅狄格州Tzelepis博士表示：“本研究发现通过RNA的修饰来揭示了AML中的基因调节的全面新机制。我们发现抑制甲基转移酶活性Mettl3将停止翻译白血病需要的全套蛋白质。该机制表明，抑制甲基化的药物可能对AML有效而不影响正常细胞。“

桑格研究所联合项目负责人、剑桥大学医院NHS信托的顾问血液学家George Vassiliou博士说:“AML是一种可怕的疾病，影响着世界各地的人们，几十年来我们的治疗方法几乎没有改变，大多数患者的预后仍然很差。”我们认为我们必须以不同的方式思考，在新的地方寻找治疗这种疾病的方法，在metl3中，我们发现了一个令人兴奋的药物新靶点。我们希望这一发现能带来更有效的治疗方法，从而提高AML患者的生存率和生活质量。”

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