阿尔茨海默氏症对小鼠的损伤减少了靶向Apoe基因的化合物

携带APOE4基因变异的人面临患阿尔茨海默病的重大风险。

现在，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员已经确定了一种化合物，它针对的是大脑中的载脂蛋白e蛋白老鼠防止阿尔茨海默氏症蛋白质造成的损害淀粉样蛋白β。

“多年来，科学家们一直对APOE感兴趣，但只有少数几个例子，研究人员在活的动物中以一种化合物为目标，”资深作者David Holtzman医学博士说，他是Andrew B. and Gretchen P. Jones教授和神经病学系主任。“我们的研究结果表明，APOE不仅与阿尔茨海默病的风险和疾病进展有关，而且可能成为治疗或预防的真正目标。”

该研究于12月6日在杂志上公布神经元。

Alzheimer影响了10岁以上的10岁以上的人，标有由称为淀粉样蛋白β的粘性蛋白质制成的脑斑块。斑块开始在阿尔茨海默氏病患者的大脑中形成了记忆丧失和混乱的特征症状之前的脑子。Apoe4通过促进淀粉样蛋白β收集损伤斑块，使阿尔茨海默氏症的风险提高。

Holtzman，第一作者和MD /博士学生Tien-Phat Huynh，以及同事们研究了遗传般的小鼠开发淀粉样斑块，携带人类ApoE4遗传变异。Apoe4的人面临高达阿尔茨海默氏症的风险的12倍。

研究人员使用一种基于dna的分子来靶向载脂蛋白，这种分子是由Ionis制药公司的合著者Tracy Cole博士和其他人共同创造的。这种分子被称为反义寡核苷酸，它会干扰构建载脂蛋白e蛋白的指令。

研究人员将化合物注入围绕新生小鼠脑的流体中。为了比较，它们给了其他新生儿盐水或安慰剂“寡核苷酸”，其不会干扰apoE指令。与接受安慰剂低聚或盐水的那些相比，在小鼠中滴过的小鼠约一半的Apoe蛋白水平。

两个月后，研究人员给了小鼠的治疗或盐水的增强剂量。他们在4个月内检查了小鼠的大脑。到这时，通常将用斑块点缀这种小鼠的大脑并显示出广泛的损伤。

接受Apoe反义寡核苷酸的小鼠约为给予盐水的小鼠的淀粉样蛋白斑块大约一半。每个牌匾对附近神经元造成的损伤只有原来的一半，这表明这种化合物阻止了一些导致阿尔茨海默病的神经损伤。

虽然结果令人鼓舞，但在该化合物用于人体之前，还需要做更多的工作。没有阿尔茨海默氏症迹象的健康年轻人不太可能对服用药物来预防一种可能永远不会发生的疾病感兴趣。因此，研究人员测试了之后是否给予APOE化合物淀粉样斑块似乎可以防止进一步改变脑。对于一天的大多数人将被诊断出来患有阿尔茨海默，斑块开始于成年晚期形成。在这些遗传修饰的小鼠中，斑块首先出现在大约6周龄。

研究人员将ApoE化合物或咸水引入围绕6周龄小鼠的大脑的流体中，然后在4个月内检查小鼠的大脑。它们发现斑块的数量或接受该化合物的小鼠之间的淀粉样蛋白β的总量没有差异，并且仅给予盐水。该化合物未能减少小鼠脑中淀粉样蛋白的量。

然而，在用载脂蛋白e化合物治疗的小鼠中，每个斑块对周围神经元的损伤只有一半左右，这表明即使开始较晚也能减少β淀粉样蛋白造成的损伤。

“如果你想以载脂蛋白e为目标来影响淀粉片过程中，最好的事情是在斑块形式之前开始，“Holtzman说。”但即使你开始稍后，你仍然可以减少斑块造成的损坏量。现在我们已经表明，可以瞄准Apoe，我们可以开始弄清楚最好的方法。“

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