阿托1,Sonic Hedgehog成神经管细胞瘤的潜在致命弱点

成神经管细胞瘤是儿童最常见的实体脑瘤。目前的治疗效果有限，可能会给患者带来严重的神经副作用，包括精神障碍、生长迟缓和认知障碍。

Sonic Hedgehog是神经管母细胞瘤四种生物学上截然不同的亚型之一，以这种癌症中受损的细胞途径命名。Sonic Hedgehog通路对大脑、中枢神经系统、眼睛、四肢和身体其他部位的正常发育非常重要;然而，当小脑颗粒神经元的通路出错时，细胞增殖就会失控，癌症就会发生。目前，有一些药物正在临床试验中，旨在纠正出现故障的Sonic Hedgehog通路，但有时，肿瘤会产生其他突变，使其继续生长。需要更多的治疗。

Tiemo Klisch博士是分子和人类遗传学的助理教授，也是贝勒医学院丹·L·邓肯综合癌症中心的成员，多年来一直在研究Sonic Hedgehog成神经管细胞瘤。他和其他研究人员的研究增加了我们对Sonic Hedgehog通路调控的理解，并为治疗这种类型的成神经管细胞瘤提出了潜在的新策略。

Sonic Hedgehog成神经管细胞瘤是如何发生的

“目前认为，当成神经管细胞瘤发展时，它概括了胚胎发育阶段和小脑的通路，”这项工作的通讯作者Klisch说。“我研究转录因子Atoh1在正常小脑发育中的作用已经有一段时间了，后来我转向研究它在Sonic Hedgehog成神经管细胞瘤中的作用。”

Atoh1在正常胚胎发育期间存在于小脑中，在小鼠出生后三周，小脑已经发育完毕。此时，Atoh1在小脑中不再表达。在成神经管细胞瘤中，Atoh1被重新表达，并与激活的蛋白一致声波刺猬通路，导致这种亚型成神经管细胞瘤的发展。

Klisch说:“我们还发现，在小鼠和人类髓母细胞瘤Sonic Hedgehog亚型样本中，Atoh1中的酪氨酸78只在‘肿瘤起始细胞’中被磷酸化。”

“Atoh1中酪氨酸78磷酸化给肿瘤带来了优势，”合著者Huda Zoghbi博士说，他是分子和生物学教授人类遗传学他是贝勒大学儿ob体育开户网址科和神经科学的主任，也是简和丹·邓肯神经研究所的所长。“磷酸化增加了Atoh1的活性，从而增强肿瘤的生长在老鼠身上。”

研究人员发现，降低Atoh1水平可以促进小鼠的肿瘤消退，并为治疗这种类型的肿瘤提供一个潜在的未来策略。

Klisch说:“因为肿瘤周围的正常小脑细胞缺乏Atoh1，一种针对Atoh1的Sonic Hedgehog成神经管细胞瘤的潜在治疗方法有望保护正常细胞。”

此外，研究人员确定Jak2是执行Atoh1上酪氨酸78的大部分磷酸化的酶，并确定抑制Jak2会降低Atoh1的磷酸化肿瘤小鼠的生长。

“Jak2之前并没有与成神经管细胞瘤有关，”佐格比说，他也是霍华德·休斯医学研究所的一名研究员。

本研究为Sonic Hedgehog的发展提供了新的思路成神经管细胞瘤并为未来治疗这种疾病的新策略开辟了可能。

---

---