新化合物阻止进展性肾脏疾病的发展

进行性肾脏疾病，无论是由肥胖、高血压、糖尿病还是罕见的基因突变引起的，通常都有相同的结果:负责过滤血液的细胞被破坏。今日报道科学由麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学布里格姆妇女医院和哈佛医学院的研究人员领导的团队描述了一种防止这些重要肾细胞死亡的新方法。通过研究多种肾脏疾病的动物模型，研究小组发现了一种化合物，可以阻止过滤细胞的损失，恢复肾脏功能。这项工作的灵感来自对这种疾病的遗传形式的调查，有可能影响数百万患有进行性肾病的人的治疗研究。

“我们最终试图创造一种药物，可以保护这些关键的过滤细胞肾脏资深作者安娜·格雷卡说，她是布罗德研究所的成员，布里格姆妇女医院的副医生，哈佛医学院的助理教授。“我们从遗传疾病的生物学角度来解决这个问题，我们认为我们实际上已经找到了导致肾衰竭的共同途径，以及一种潜在的治疗方法。”

肾脏疾病的治疗选择很少，而且在过去的40年里，新药开发几乎没有任何进展。接受移植的患者经常会经历并发症，大多数患者最终死于透析。值得注意的是，美国每年用于透析护理的费用是500亿美元，这让NIH的整个预算相形见绌。

为了解决这个问题，Greka和她的同事们开始了他们对一种罕见的遗传性肾病的研究大鼠模型，着手了解与器官退化有关的基因、蛋白质和途径。的肾脏损害其特点是失去过滤细胞，或“足细胞”，通常保持必要的蛋白质在血液和过滤毒素。当这些细胞被破坏时，血液中的蛋白质开始溢出到尿液中，这种症状称为蛋白尿。

先前的研究表明，这种疾病的基因突变激活了一种名为Rac1的蛋白质。Greka的研究小组发现，Rac1会激活一种名为TRPC5的蛋白质，形成一个破坏性的反馈回路。在患病的肾脏中，TRPC5会导致钙离子流入足细胞，最终破坏足细胞。研究人员设计并测试了各种化合物，以寻找一种可以阻止这一过程的化合物，并确定了一种他们称为AC1903的小分子(以安娜·格雷卡和内布拉斯加州大学医学中心药学院的合著者科里·霍普金斯的名字命名)，看起来很有前途。

在进行性肾脏疾病的遗传大鼠模型中，AC1903保护了肾脏的过滤细胞。即使动物在疾病晚期开始治疗，AC1903也能够防止进一步的足细胞损失和抑制蛋白尿，表明恢复了肾脏功能．

“我们可以数一数足细胞，然后看到细胞用这种方法保存下来，”格里卡说。“我们从遗传学中学习，确定了途径，然后针对细胞生物学。”

但研究小组并没有就此止步。研究人员预测，TRPC5机制可能在其他类型的进行性肾脏疾病中发挥类似的作用——即使在这些情况下，破坏性的反馈循环是由高血压等慢性疾病启动的，而不是特定的基因突变。

研究小组在高血压引起的肾脏疾病的大鼠模型中测试了AC1903，并看到了相同的结果:治疗保存了肾足细胞，防止了器官衰竭，即使在疾病晚期也是如此。

结果表明，TRPC5通道被多种肾脏应激源激活，TRPC5抑制剂可能能够广泛地防止肾脏过滤器的破坏。这些化合物可能形成对进展性肾脏疾病急需的、基于机制的治疗的基础。

格里卡说:“即使在我们看到这种严重破坏肾脏的可怕疾病之后，我们也能够防止这些大鼠模型受到进一步的损害。”“当然，我们现在需要在患者的临床研究中测试TRPC5抑制剂，但结果非常令人兴奋。这个领域已经等了很长时间——几十年，真的——为了一种受基因启发的、基于机制的疗法。我很高兴我们的团队为最终实现这一目标做出了贡献。”