第一类ERK1/2抑制剂是安全的，在晚期实体瘤患者中显示出早期疗效

新的ERK1/2激酶抑制剂ulixertinib显示了可接受的安全性，并在肿瘤有MAPK细胞信号通路突变的患者中具有临床活性I阶段临床试验发表在癌症的发现这是美国癌症研究协会的杂志。

“许多癌症，包括黑素瘤和肺癌，都有MAPK/ERK通路的突变，而目前的治疗以这种级联反应中的蛋白质为靶标，很多病人马萨诸塞州总医院特米尔靶向治疗中心成员、血液学和肿瘤学助理教授Ryan J. Sullivan医学博士说。“这些失败疗法的共同点是，癌症已经找到了激活ERK的方法。因此，ERK抑制剂的开发是靶向这种异常途径的关键下一步。”

MAPK / ERK途径对于关键细胞过程至关重要，并且沿着该途径的突变可能导致不受控制的细胞生长，这可能导致癌症。RAS基因是MAPK / ERK级联内的上游调节器，大约30％的人类癌症突变。BRAF中的突变是该途径中的另一个基因，通常在恶性黑素瘤的密码子V600中发生，其中组合BRAF / MEK抑制是目前的护理标准。在各种癌症中发现了非典型BRAF突变（非V600）。沙利文表示，对于非典型Braff-突变癌患者没有针对性治疗。

沙利文解释说，ERK基因是MAPK/ERK通路的最终调控因子，当这种蛋白级联的上游抑制失效时，ERK信号被重新激活，导致MAPK信号更新。他指出:“以ERK为靶点进行抑制可能使上游机制阻碍抗性。”临床前研究表明，ERK抑制可以克服对BRAF和MEK抑制剂的耐药性。

沙利文和同事在开放标签，首先学习中测试了ERK抑制剂Ulixertinib。他们注册了27名患者剂量 - 升级阶段和剂量 - 膨胀阶段108例。所有患者患有先进的实体肿瘤，超过65％的BRAF-突变癌。在患者中，24％已收到之前的BRAF和/或MEK治疗，51％已收到先前的免疫疗法。

在剂量递增阶段，乌利替尼的推荐II期剂量(RP2D)被确定为600mg，每日两次。该试验的剂量扩展部分在肿瘤有BRAF、NRAS或MEK突变的6组患者中测试了乌利替尼的RP2D，其中大多数患者之前没有接受过mapk靶向治疗。在剂量递增组和剂量扩大组中，分别有12%和14%的可评估患者出现部分应答(PR)。所有组PR和/或疾病稳定，包括不典型BRAF突变的实体瘤。

“在某些患者中看到反应是令人兴奋的，特别是那些患有非V600 BRAF突变的反应，”沙利文说。“我们还在一些患有先前BRAF / MEK抑制剂治疗的BRAF V600突变体黑素瘤中看到的反应。ERK抑制可能是这些人群的潜在方式。”

在RP2D处理的患者均接近完全抑制ERK，如血样中验证。副作用与其他MAPK抑制剂相当，最常见的治疗相关的不良事件（AE）是皮疹。没有观察到3年级以上的AES。

“本研究表明，Ulixertinib是可忍受的并且在患者的子集中具有活动突变在MAPK通路中，”沙利文说。“这项研究的结果可以为这些患者开发更好的治疗方案。”

沙利文预计ERK抑制剂可能用于组合疗​​法，它们可以补充预先存在的方案，例如BRAF / MEK抑制。“我认为我们会看到对特定的非常复杂的组合癌症Sullivan说，亚型和ERK抑制剂应该成为曲目的一部分。“

基于这项试验的数据，乌利替尼获得了美国食品和药物管理局的快速通道指定。

该研究的局限性包括与I期试验一致的少量扩展队列，以及缺乏肿瘤药效学分析。

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