疾病细胞源的新遗传模型

UC旧金山的研究人员已经开发出一种新的自闭症遗传模型，使用在患者自己的皮肤细胞的实验室中创建的神经元。他们的实验表明，神经元电烧制的异常可能导致自闭症中的行为和发育症状，而神经元大小和形状的差异导致脑大小的异常，通常伴随这种疾病。

劳伦·韦斯博士是加州大学旧金山分校人类遗传学研究所的精神病学副教授，她的实验室里的科学家们研究了遗传学突变这导致染色体16上的DNA区域的缺失或复制，其包括涉及大脑中重要细胞功能的29个基因。（通常，每种基因有两种副本，每条染色体上的一个，但缺失或重复性分别导致基因的一种拷贝或三份。）

2008年，Weiss发现该区域的删除或重复会导致自闭症。癫痫、精神疾病和其他智力障碍也与这些突变有关。此外，该区域的缺失会导致大头症——一个不成比例的大大脑，而复制则会导致小头症，或异常小的大脑。自闭症经常伴随着异常的头部大小，这导致人们猜测，大脑大小的改变可能是导致该障碍的一个因素。

与行为、大脑大小异常相关的独特神经机制

在2017年12月8日在线发布的，在线发布细胞的报道，研究人员想知道似乎是多么相反的突变 - 要么在染色体16上去除或添加相同的29基因的副本 - 都可以导致自闭症。他们还想确定微观或猕猴是否确实与自闭症直接相关。

研究人员获得皮肤细胞从携带一种或另一种基因突变的病人那里，他们首先将其转化为干细胞，然后转化为脑细胞。缺失的神经元的细胞体明显更大，从细胞上脱落的分支更多更长，而复制的神经元的细胞体更小，分支更短。科学家们认为这些差异在细胞大小在整体的差异背后脑大小在患者中看到，缺失对应于较大神经元，因此较大的大脑和重复性导致较小的神经元和较小的大脑。

除了细胞尺寸的变化外，具有缺失或重复的神经元具有更少的突触 - 神经元之间的电气连接 - 与没有这些突变的人产生的神经元。突触的强度和射击率也存在差异。这些突触密度和功能的变化对于缺失或重复性的患者来说都是相同的，表明这些差异可能导致两种类型患者中看到的自闭症相关的行为变化。

“我们的研究结果表明，自闭症中所见的解剖症状可能具有不同的起源，而不是行为症状，即使它们是由相同的突变引起的，”Weiss实验室的博士后研究人员和第一个作者的博士后研究员纸。“神经元大小的变化可能导致脑周长的差异，而神经元功能的变化可能在常见的行为症状后面。下一步将尝试弄清哪个29基因对不同的细胞负责或功能变化。“

韦斯的团队于2017年11月21日发表的一篇相关文章分子精神病学开发了第二种新的自闭症基因模型。研究人员再次从携带基因突变的患者捐献的细胞中创造出神经元，这一次是在一个关键的信号通路上，这是身体中每个细胞都必须的。这种突变会导致一种极其罕见的遗传性疾病，称为心包皮综合征(CFC)，其特征是心脏、面部特征、皮肤和毛发发育异常。此外，韦斯之前的研究显示，患有这种疾病的人患自闭症的风险更高。

在新论文中，由Weiss Lab Postdoctoral研究员Erika Yeh，PHD领导的团队发现，CFC突变导致神经祖细胞 - 早期神经元，可以发展成所有不同类型的脑细胞 - 过早发生。细胞过早地离开了祖先阶段，这促进了不同类型的正常比率大脑细胞。具体地，突变导致早期显影细胞的过剩，例如抑制神经元和某种类型的兴奋性神经元，以及一种需要更长时间的细胞，诸如星形胶质细胞，主要支持细胞在大脑中。

值得注意的是，科学家们再次观察到神经元的大小和功能突变的差异。兴奋性神经元较大，更复杂，更多的分支出来，而抑制性神经元较小，分支较少。相同的突变导致两种不同类型的效果相反神经元惊讶的韦斯特的团队，并带领他们推测这些变化可能是其中一些行为症状在这种疾病中看到，特别是因为自闭症和癫痫长期以来一直被认为是在兴奋性和抑制活动中的不平衡中徘徊大脑。

Weiss说:“对于一些行为复杂且难以量化的东西，如自闭症，当我们观察所有已被测试的不同基因模型时，我认为一幅图片开始出现一些相似之处，比如突触密度下降和细胞大小的差异。”“这给我们带来了希望，尽管自闭症是由很多不同的遗传风险因素构成的，但可能有一些共同的神经变化可以导致常见的治疗方法。”

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