“打赌对冲”解释了许多组合癌症治疗的疗效

许多fda批准的抗癌药物的疗效不是由于协同组合药物之间的相互作用,而是一种“打赌对冲,”哈佛医学院的研究人员发表的一项新的研究细胞12月14日。

重新分析数据从15临床试验,研究人员表明,独立采取行动,哪些药物不加强彼此的效果准确解释收益生存对于大多数癌症疗法相比单一——组合药物治疗方法。

基因变异在癌症从一个人到另一个导致药物反应差异,研究人员说,用多种药物治疗病人的数量增加的可能性,患者将受益于至少其中之一。

这一发现对药物相互作用不同于当前的假设,通常认为好处药物协同作用。然而,这不应被视为减少组合的价值治疗对于病人来说,团队警告。相反,他们认为,利用药物独立发展更好的组合代表了一个强大的方法和治疗策略在缺乏一个完整的对疾病的理解。

关注病人的几率最大化对至少一种药物,例如,顺序可以支持用药物治疗病人,而不是同时进行,从而减少复合副作用,使高剂量时有效的和潜在的降低治疗成本。

“我们的研究提供了一个概念性的框架来重新思考如何以及为什么药物应相结合,“高级研究作者彼得·佐尔格说,奥托克莱HMS系统药理学教授和哈佛大学项目主任治疗科学和药理学实验室系统。

“独立的行动提供了一种更简单和更令人满意的解释,可以帮助医生更好地使用现有的药物,帮助病人减少负面影响,帮助制药公司开发更好的组合完全实现精密医学的承诺,“佐尔格补充道。

这些观点强调的重要性,开发新的方法来确定哪些患者反应最好的药物和治疗成功的可能性最大化。

“积极成果结合癌症治疗通常被解释为病人需要两个或两个以上的药物来减少他们的肿瘤和获得更好,但我们的分析表明这是常常不是这样的,”研究作者亚当帕尔默说,研究人员在科学实验室的系统药理学治疗。“许多患者可能对药物的只有一个,,另一只可能做小生成有毒副作用。”

视角的转变

联合疗法是现代癌症治疗的一个支柱,支持大量的临床试验显示,病人接受两个或两个以上的药物反应更好比那些得到单一药物疗法。

大多数组合的设计是基于一个良好的生物原理:药物针对相同或互补的分子途径应该能够增强彼此的功效。这种添加剂或协同效应被认为使肿瘤耐药治疗和降低允许使用低剂量减少毒性。

由于人类癌症的遗传和分子多样性,很难预测治疗是否有效的任何个别病人。这种不可预测性适用甚至对于癌症治疗在控制测试了在不同肿瘤细胞培养实验室实验。促使这个观察,帕默和佐尔格调查这种变化是否导致的临床疗效的药物组合。

为此,他们重新分析人类临床试验数据,组合和单一疗法进行比较。

例如,一个最近的3期临床试验的两种fda批准的免疫治疗药物melanoma-ipilimumab和nivolumab-found联合治疗让一半的病人生存时间超过13个月没有他们的疾病恶化。相比之下,一半的患者或者代理独自存活超过3和7个月,分别与他们的疾病的牵制。

接下来,帕默和佐尔格计算模型用于模拟病人会如何,如果他们只接受治疗的药物更好地匹配他们的个体肿瘤。团队预测,一半的患者在这种情况下应该没有恶化疾病存活超过14个月,这一数字几乎反映了实际的临床试验的结果。

试验的模式适用于大多数他们analyzed-including卵巢癌,乳腺癌、胰腺癌和转移melanoma-suggesting独立药物作用可以解释许多联合疗法的疗效。大约三分之一的试验数据不匹配他们的模拟,表明这些情况下代表真正的协同药物的相互作用。

数十名的团队分析了数据库组合和单一疗法被测试了数百名来自人体的肿瘤植入动物。药物独立解释的联合疗法的优越性在几乎所有的药物和肿瘤类型在这些实验中,研究小组发现。如果药物协同工作,那么最好的个性化药物组合应该比最好的个性化的单一疗法更有效。团队的分析,然而,表明生存最好的单一疗法在统计学上的最佳组合疗法。

未来的框架

在不同的患者人群与联合用药治疗,一组病人对一种药物反应,一组,一组和一组没有。如果它存在,药物协同作用只能在响应这两种药物的小子集,这意味着大多数病人只受益从独立行动,帕默和佐尔格认为。

“我们模拟药物影响赌对冲,独立行动会对患者群体,和我们的模型精确同意观察到的数据,”Palmer说。”这一分析变化的角度考虑药物组合从分子基础概率。他们是有用的,即使我们不能预测哪些病人需要哪些药物,发现是一个有力的论点推进精密医学。”

这个框架还允许研究人员识别真正的协同药物组合和更好的设计临床试验,评估基线的好处如果不协同组合。药物,增强彼此的功效应该超过收益预测的独立行动。

“事实上,很多药物符合这个期望告诉我们多少真的可以更好的药物组合,“佐尔格说。“我们的研究结果强调是多么重要,我们改善我们的理解药物作用机制的一个病人。”

“我们希望当我们药物结合的是更大的机会达到一个本垒打和减少负面影响,”他补充道。“我们应该将重点放在如何确定哪些药物病人的应对,让他们从其他的。”

在调查的过程中,帕默和佐尔格发现独立行动的想法并不新鲜,但,事实上,几十年前被提出。研究人员在1950年代和1960年代提出,联合疗法可以用来克服肿瘤的变化,但是这个概念被边缘化是科学家关注的遗传和分子协同作用的基本原理。数据还没有被用于测试这些想法。

“现代数据科学帮助我们重新发现一种考虑药物的组合,因为我们相信这会帮助我们开发新的药物和治疗今天的病人,”佐尔格说。“我们意识到我们不知道多少药物组合当我们看着它更深入。科学的进步需要我们不断重新评估和改进我们的想法。基础,基本的研究可以帮助想出更好的可行的解决方案。”