新的免疫疗法靶向罕见儿童脑癌畸形蛋白
加州大学旧金山分校的研究人员领导的一项新研究表明，患有一种极其致命的脑癌的儿童可能会从一种新的治疗方法中受益，这种治疗方法旨在引导免疫系统对一种只存在于癌细胞上的形状异常的蛋白质做出反应。
这项研究的重点发表在2017年12月4日的在线杂志上实验医学杂志为弥漫性本质性脑桥胶质瘤(DIPG)，是一种具有侵袭性的儿童大脑癌症．DIPG很罕见——据估计，美国每年约有300例新发病例——但几乎都是致命的。
由于DIPG发生在脑干中控制呼吸、血压和心率等重要功能的难以到达的区域，这些肿瘤几乎不可能通过手术切除。放射治疗是目前的标准治疗，但很少能长期有效，根据医学博士Hideho Okada的说法，他是神经外科教授和加州大学旧金山分校脑瘤免疫治疗中心主任，也是该研究的高级作者。
“重要的是为儿童脑癌开发更创新的治疗方法，这是目前儿童癌症死亡的主要原因。DIPG是一种非常致命的脑癌冈田说，他也是加州大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心(HDFCC)和帕克癌症免疫治疗研究所的成员。
Okada和UCSF临床神经学助理教授Sabine Mueller, MD, PhD, MAS，以及HDFCCC成员，已经领导了一项针对患有DIPG和密切相关胶质瘤的儿童的I期临床试验，目的是评估基于Okada研究小组确定的新靶点的一种新的抗肿瘤疫苗。
这项新研究的临床前结果也支持了一种免疫疗法的开发，这种疗法可能比简单的疫苗更有效，在这种疫苗中，患者自身的一些免疫细胞将被基因工程改造，以识别分子靶点肿瘤细胞在大多数DIPG和相关胶质瘤的病例中，但没有正常细胞．
免疫系统需要增强来对抗已经形成的肿瘤。通常情况下，它可以通过检测细胞外表面的抗原分子来区分健康细胞和被入侵病原体感染的细胞。在生命的早期，免疫系统学会了容忍而不是攻击显示由身体自身细胞制造的抗原的细胞。因为肿瘤产生于我们自己的细胞，免疫系统很可能会容忍而不是攻击已经形成的肿瘤细胞。
新的DIPG治疗的靶点是一种“新抗原”。新抗原是由癌细胞产生的蛋白质片段，由于基因突变(癌症的标志之一)，其结构异常，通常功能异常。研究人员正在开发技术，以选择他们认为最有可能被免疫系统发现和识别为外来抗原的新抗原，他们的目标是开发免疫疗法，以增强对显示这些新抗原的肿瘤细胞的免疫反应。
肿瘤通常有多种变异的蛋白质，但其中许多蛋白质与正常抗原太过相似，免疫系统无法将其识别为威胁。即使可以诱导免疫系统攻击显示这些突变蛋白片段的细胞，它也可能学会攻击显示这种蛋白质的正常对应物的健康细胞。事实上，对于许多接受当前免疫疗法的患者来说，自身免疫是一个风险，比如“检查点抑制剂”，它会释放阻止免疫系统攻击肿瘤细胞的刹车。
希望是精心挑选的新抗原可以用于开发更有选择性和更有效靶向肿瘤的治疗方法。基于新抗原的治疗仍处于实验阶段，但许多已进入临床试验阶段。
冈田和他的同事研究的新抗原是一种叫做组蛋白3变体3的蛋白质片段。这种蛋白质在大约70%的DIPG病例中发生相同的突变，并导致肿瘤细胞中基因活性的异常控制。其他研究人员早期的研究发现，当突变出现时，它会出现在肿瘤的所有或几乎所有细胞中。
“这可能是肿瘤新抗原的一个理想病例，”Okada说。“癌症中的大多数新抗原都是个体患者独有的，但这种共享的、常见的新抗原可能有潜力用于许多患者，这是非常、非常少的例子之一。”
研究人员使用了一些最新的计算技术来预测，含有新抗原的蛋白质的特定片段将与一种叫做HLA a的蛋白质紧密结合，这种蛋白质通过巡视来显示抗原以供检查免疫细胞叫做T细胞。这种附着的强度应该与免疫系统将新抗原识别为威胁的可能性相对应。
在实验室实验中，研究人员证实了这一预测。他们发现，大约40%的DIPG患者中，肿瘤新抗原和一种HLA a之间有很强的亲和力。与此相反，他们发现这种HLA A型抗原与相关蛋白产生的非突变抗原之间没有相应的亲和力健康的细胞这表明基于这种新抗原的治疗应该只针对肿瘤细胞。
Okada和Mueller的临床试验中测试的含有新抗原的疫苗的目标是训练免疫系统的T细胞识别疫苗中的新抗原，然后它应该触发免疫反应冈田说，大脑中显示相同新抗原的肿瘤细胞。
这篇新论文还展示了一种有希望的、甚至更强大的治疗形式，它是基于直接改造患者的T细胞来识别目标新抗原。每个T细胞都有一种特定类型的T细胞受体蛋白，可以识别与HLA配对的单一抗原蛋白质．科学家们使用与新型DIPG新抗原紧密结合的HLA A型患者的T细胞来识别自然产生的能识别这种组合的T细胞受体。他们选择了最好的T细胞受体，将其克隆到其他T细胞中，并在实验室中大量培养这些细胞。然后他们证明，这些实验室培养的T细胞可以有效地杀死在小鼠体内生长的人类胶质瘤肿瘤。
“与对照组相比，我们发现肿瘤进展明显减少，”他说肿瘤免疫学家Zinal Chheda博士是Okada实验室的博士后研究员，也是这项研究的共同主要作者。“我们选择用于克隆的T细胞受体对新抗原具有亲和力，这种亲和力在我们从病毒中看到的抗原的范围内——比我们通常在癌症中发现的新抗原的亲和力大数量级。细胞．"
