在多发性骨髓瘤中，高水平的ADAR1酶与降低生存率相关

多发性骨髓瘤是美国第二大常见血癌。30%到50%的多发性骨髓瘤患者有多余的编码ADAR1酶的基因拷贝。通过使用多发性骨髓瘤患者样本和信息的数据库，加利福尼亚大学圣地亚哥医学院的研究人员发现，高ADAR1水平与低生存率相关。他们还确定，阻断这种酶会减少来自患者癌细胞的实验模型中多发性骨髓瘤的再生。

这项研究于12月4日发表在《科学》杂志上自然通讯的研究也表明，一种商业上可用的药物可以抑制ADAR1的活性，并最终防止ADAR1的进展或复发多发性骨髓瘤。

资深作者Catriona Jamieson说:“尽管有新的治疗方法，但多发性骨髓瘤患者在某种程度上不可避免地会经历疾病的复发。”科曼家族癌症研究主席和加州大学圣地亚哥分校医学院再生医学部主任。“这就是为什么这一发现让我们更早发现这种疾病，并解决根本原因是令人兴奋的原因。”

这项研究的中心酶，ADAR1，通常在胎儿发育期间表达，以帮助血液细胞的形式。ADAR1编辑RNA序列，这是一种与DNA相关的遗传物质。通过用一个RNA构建块替换另一个RNA, ADAR1改变了细胞用来控制哪些基因在什么时间打开或关闭的精心安排的系统。

已知ADAR1能促进癌症治疗进展和耐药性。在先前的研究， Jamieson的团队描述了ADAR1对白血病的贡献。这种酶的rna编辑活性增强癌症干细胞-一种特殊的细胞群，可以自我更新，引发癌症，增加复发，并使某些癌症抵抗治疗。

在他们目前的研究中，研究小组调查了ADAR1在多发性骨髓瘤中的作用。他们分析了近800名多发性骨髓瘤患者样本的数据库，发现162名肿瘤细胞ADAR1水平较低的患者比159名肿瘤细胞ADAR1水平较高的患者在三年的时间里存活时间明显更长。超过90%的ADAR1水平低的患者在首次诊断后存活时间超过两年，而低于70%的ADAR1水平高的患者在相同时间后存活。

为了阐明ADAR1在分子水平上是如何与疾病严重程度相关的，研究人员将多发性骨髓瘤患者组织移植到小鼠体内，创造了所谓的异种移植或“人源化”模型。

“这是一种很难在动物身上建立模型的疾病——我们没有一个单一的基因可以操纵来模拟多发性骨髓瘤，”加州大学圣地亚哥分校医学院的助理教授Leslie a . Crews博士说。“这项研究很重要，部分原因是我们现在有了一个新的异种移植模型，这将首次允许我们应用新的生物标志物来更好地预测疾病进展和测试新的治疗方法。”

使用他们的新模型，Jamieson, Crews和团队发现两种事件聚合在一起激活多发性骨髓瘤中的ADAR1——一种基因异常和来自周围骨髓组织的炎症线索。这些信号一起激活ADAR1, ADAR1编辑特定的RNA，以一种稳定能使癌症干细胞更具攻击性的基因的方式。

他们还发现，在异种移植模型中，沉默ADAR1基因减少了多发性骨髓瘤的再生。在缺乏ADAR1的小鼠中，能够自我更新的肿瘤细胞减少了5 - 10倍，这表明有一个新的治疗靶点。

在该方法应用于多发性骨髓瘤患者之前，仍有必要进行专门测试adar1靶向治疗药物的安全性和有效性的临床试验。为了推进他们的初步发现，Jamieson和Crews正在探索利用ADAR1尽早检测多发性骨髓瘤进展的方法。他们也在测试JAK2的抑制剂，一种影响ADAR1活性的分子，以检测其在多发性骨髓瘤模型中消除癌症干细胞的能力。几种JAK2抑制剂已经被FDA批准或正在临床试验中用于治疗其他癌症。

“近年来的几项重大进展对很多公司来说都是好消息骨髓瘤病人,但这些新药只有目标终末分化癌细胞,因此只能减少大量的肿瘤,”杰米逊说,他也是桑福德干细胞临床中心副主任,主任CIRMα干细胞诊所在加州大学圣地亚哥分校和摩尔癌症干细胞研究中心主任加州大学圣地亚哥分校的健康。“它们不能像抑制ADAR1那样触及疾病发展、进展和复发的根本原因——癌症干细胞。我喜欢把我们的方法称为‘精准再生医学’。”

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