研究人员发现一些乳腺癌代谢脆弱性背后的机制
自20世纪80年代以来,科学家已知,许多癌细胞对被称为蛋氨酸的必需氨基酸的剥夺相对敏感。然而,它暂时不清楚导致甲硫氨酸的这种明显依赖性。现在,在期刊上发表的Ludwig癌症研究研究科学的信号由Alex Toker领导,哈佛大虎中心的一个调查员,并阐明了这种依赖的一种机制。研究结果表明,可以是一种治疗各种乳腺肿瘤的新方法。
“最普通细胞一般能存活急性剥夺蛋氨酸,但有些肿瘤细胞哈佛大学中心的调查员Toker说,哈佛医学院的调查员说。“在本文中,我们展示了这种蛋氨酸依赖性如何由Pik3Ca控制,当时突变癌症这使其蛋白质产品具有多动力。“
TOKER及其同事们在纸质中展示了致癌纤维3CA的异常活性通过抑制名为XCT的另一种蛋白质的活性改变细胞的产量,该蛋白质进口涉及细胞的相关氨基酸的分子。
“所有癌症重新推动代谢途径燃料的概念,在过去十年左右的癌症社区中患有巨大的牵引力,”Toker说。“我们和许多其他实验室一直在尝试深入识别此类代谢漏洞,以便到达治疗患者的新疗法。”
在他们的研究中,托克的团队筛查了13种乳腺癌系,以确定那些不能在缺乏蛋氨酸的环境中生存的。
仔细观察发现,大多数met依赖癌细胞也携带PIK3CA基因突变,科学家假设致癌的PIK3CA可能改变蛋氨酸代谢过程。对已发表的文献的回顾显示,肿瘤细胞中的met依赖常常与低水平的xCT活性相关。
这是有趣的,因为XCT控制了胱氨酸的细胞导入(发音的Cys-Tine),这是一种前体氨基酸半胱氨酸(发音cys-teen)。和蛋氨酸一样,半胱氨酸是蛋白质的重要组成部分。这两个氨基酸还有一个相似之处:两者都可以由另一种叫做同型半胱氨酸的代谢物产生。
“同型半胱氨酸在一个特定的细胞中有两种主要的命运,”研究的第一作者埃文·利恩(Evan Lien)解释说,他曾是托克实验室的研究生。“它可以通过化学修饰产生蛋氨酸,也可以用于半胱氨酸的合成。”
科学家推测,在癌症细胞中,致癌皮氏菌阻断胱氨酸进口,同型半胱氨酸将用于制备半胱氨酸。这将留下更少的同型半胱氨酸来生产蛋氨酸,使那些乳腺癌细胞更依赖于蛋氨酸的外部供应。为了实现这一目标,托克和他的团队使用了一种已知可以抑制xCT的现有药物柳氮磺胺吡啶。
用柳氮磺胺吡啶打乳房癌症通常在甲硫氨酸饥饿环境中存活的细胞不再能够这样做。实际上,该药物通过模拟突变PIK3CA基因的效果来使细胞依赖于蛋氨酸。
新发现通过使用磺基碱或其他药物触发甲硫氨酸依赖性来提高杀死肿瘤的可能性。
“我们的想法是用一种阻断xCT的药物来靶向肿瘤,”托克说。“通过这样做,肿瘤细胞会推动同型半胱氨酸走向半胱氨酸的生物合成,细胞最终会死于甲硫氨酸剥夺,同时留下正常细胞不受影响。“
Toker和他的团队现在正在评估这种方法的可行性。
用户评论