食欲控制取决于“原发性纤西”的信令，鼠标研究表明

加州大学旧金山分校的研究人员发现，大脑调节体重的能力取决于大脑“饥饿回路”中的一种新型信号，这种信号是通过神经元上被称为初级纤毛的触角状结构发出的。

基本的纤毛是不同于Motile Cilia.，用作一种手指的突起作为一种细胞传送带，其具有诸如从肺和管道中除去碎屑的功能。Immotile.小纤毛曾经被认为是退化的，比如细胞阑尾，但在过去的十年里，加州大学旧金山分校和其他地方的研究显示，这些结构在体内多种形式的激素信号传递中发挥着关键作用。

现在，UCSF在2018年1月8日发表的新研究自然遗传学- 初级纤毛在大脑中发挥信号传导的作用也发挥着至关重要的作用。神经科学家习惯于在名为突触的地点的神经元的直接化学或电气通信方面习惯于脑信号传导，但新发现揭示了原发性纤毛的化学信号传导也可能发挥重要作用，并且以前忽略的作用。另外，研究人员表示，调查结果表明，潜在的新治疗方法，越来越多的全球肥胖流行病。

“我们正在建设肥胖的人类遗传学的一个统一的认识，”资深作者基督教Vaisse，医学博士，在糖尿病中心在加州大学旧金山分校教授，加州大学旧金山分校研究所人类遗传学的成员说。“直到最近，许多肥胖的研究人员几乎没有听说过初级纤毛的，但是这不会改变。”

大脑饥饿电路中的关键信号蛋白在小纤毛中相遇

现代肥胖的流行很大程度上是由环境因素造成的，其中包括获取几乎无限的现成热量来源，以及越来越多的久坐不动的生活方式。但并不是每个人都暴露在同样的不健康条件下会超重。研究估计，基因对人们不健康的体重增加倾向的影响在40%到70%之间。

自20世纪90年代以来，遗传学家已经表明，大多数有助于对人类严重肥胖有助于严重肥胖的遗传改变似乎破坏了大脑中丘脑中的神经元网络。这种“饥饿电路”监测瘦素水平，由脂肪细胞分泌的激素，并使用这些信息来调整食欲和能源支出，以保持稳定的重量。人（和小鼠）具有瘦素基因本身的突变，或在参与检测和响应瘦素的神经基因中，不能发现它们的身体已经有足够的脂肪，并且不断吃，好像他们挨饿就像饥饿一样。

该系统的工作原理是这样的：脂肪细胞在你的身体分泌的瘦素，它传播到你的大脑，是由神经元称为弓状核下丘脑的一部分检测。这些神经元然后中继约瘦素水平至下丘脑中的另一部分的一组神经元的，称为室旁核（PVN），其确定是否瘦素水平过高（指示体内多余的脂肪）或过低的信息（指示危险能量耗尽储备）。该PVN神经元，然后发出指令到大脑的其他部分适当地调整你的食欲和能量水平。

近年来，Vaisse和他的团队已经证明，与饥饿回路有关的一种名为mc4r的特定基因的突变是人类肥胖最常见的单基因驱动因素，占所有肥胖病例的3%到5%严重肥胖症（定义为具有大于40）的体重指数。VAISSE的团队表明，MC4R蛋白 - 检测由弓形细胞核中的细胞产生的化学信号的受体分子 - 存在于PVN细胞的子集中，似乎对这些神经元响应高瘦素水平的能力至关重要减少食欲。然而，研究人员仍然对这些神经元或他们的工作方式非常了解。

与此同时，纤毛研究人员，如杰里米·瑞特(Jeremy Reiter)，医学博士，加州大学旧金山分校生物化学系教授和主席，一直在探索原发性纤毛罕见的遗传缺陷是如何导致Bardet-Biedl和Alström综合征等疾病的，这些疾病几乎总是伴随着极端肥胖。过去几年里，瑞特等人的大量研究解释了纤毛缺陷是如何导致这些综合征的其他症状的，比如多出手指或脚趾、视网膜缺陷和肾病，但与肥胖的关系仍不清楚。

在新的研究中，VAISSE的团队与REERITES和Neurocientist Mark von Zastrow，MD，博士学位，博士，博士，博士，博士学位，博士学位，博士教授，学习MC4R突变和纤毛缺陷如何推动肥胖之间的联系。

他们开始通过在实验室小鼠的大脑中荧光标记MC4R蛋白。当研究人员检查了新可见的MC4R表达神经元时，他们发现MC4R蛋白在细胞的原发性纤毛中唯一浓缩，表明其关键的食欲调节功能可能发生在那里。实际上，当研究人员导致小鼠表达患有极端肥胖症的患者的人MC4R基因的突变版本时，他们发现MC4R蛋白未能到达纤毛。

这些成像研究还检查了一种叫做腺苷环化酶3 (ADCY3)的蛋白质，它和MC4R一样，定位于初级纤毛，最近被发现与肥胖有关。已知这种蛋白质通过MC4R这样的蛋白质介导信号，所以为了测试这两种蛋白质是否在PVN中表达MC4R的神经元的初级纤毛中相互作用，研究人员在小鼠中阻断了这些细胞中的ADCY3功能，研究发现，这些动物的食物摄入量显著增加，并开始出现肥胖的迹象。

研究人员得出结论：ADCY3和MC4R必须走到一起PVN神经元的初级纤毛，以允许这些细胞适当地降低食欲，以检测从所述弓状核指示高身体脂肪水平，并响应信号。这表明，如果遗传突变阻止MC4R进入纤毛，或者如果其他遗传缺陷损害原发性纤西本身，则大脑无法将紧急制动器拉到体重增加时。

“这场领域所取得的进展是令人兴奋的，”VAISSE说。“在90年代，我们询问肥胖是否是遗传;十年前我们发现大多数肥胖危险因素主要影响大脑中的瘦素回路;现在我们正处于了解这一特定的缺陷特定丘脑神经元的特定子集的亚细胞结构驱动体重增加和肥胖。“

研究突出了神经信号在大脑中的纤毛重要作用

这项新的研究提出了开发治疗，可以改善食欲控制人的可能性肥胖通过修改表达mc4r神经元的初级纤毛的信号。然而，Vaisse警告说，治疗方法的发展可能还有很长的路要走。“我们对初级纤毛仍然知之甚少，特别是它是如何参与这些特定神经元的信号传递的。我们还不知道当它坏了的时候，我们可以做些什么来修复它。”

这个故事还强调了下丘脑控制短期和长期食欲的方式之间的有趣区别。正如加州大学旧金山分校的扎卡里·奈特博士所表明的那样，当身体的脂肪储存处于良好状态时，同样的下丘脑神经元会降低食欲，而当你吃饭时，同样的下丘脑神经元也会降低你的饥饿感。Vaisse说，新兴的图景是突触之间的快速信号下丘脑神经元有责任确保你在饥饿时只吃，而同一细胞初级纤毛的感官感觉较慢的信令控制您的身体在卡路里摄入和支出之间的长期能量平衡。

“我不认为任何人在想，MC4R，有饱腹感有关此的神经递质受体，可能不会在突触被运行，但纤毛，”赖特说。“通过研究罕见疾病，我们发现通过一种新的生物原理神经元可以进行通信。”

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