癌症研究人员触及圆心与新药尤因肉瘤的目标

筛选一种最新研究药物compounds-so-called“CDK抑制剂”能够阻止CDK7/12/13 proteins-against数百种不同的人类癌症细胞系,dana - farber波士顿儿童癌症研究人员和血液障碍中心发现CDK12抑制剂包尤因肉瘤特别是致命打击,一种罕见的癌症通常影响孩子和年轻人。

“没有人曾认为CDK12抑制来对抗尤因肉瘤,医学博士说,“金伯利Stegmaier资深作者的新癌症细胞论文描述了结果。

Nathaneal灰色,2014年博士,新论文合著者,和他的团队是第一个开发CDK抑制剂。

“现在,在老鼠身上,我们已经表明,尤因肉瘤细胞死亡如果CDK12淘汰基因或化学抑制,“Stegmaier说。更重要的是,她的团队已经发现CDK12可以加上另一种药物,抑制PARP抑制剂,翻了尤因肉瘤细胞。

揭露CDK12抑制可以杀死尤因肉瘤细胞带来的希望儿科肿瘤学领域,一直挑战寻找新的药物对儿童癌症。

“小儿癌症通常涉及异常基因编码转录因子,变形的蛋白质与DNA序列结合的激活或抑制基因表达,“Stegmaier说,同时也是儿童血液恶性肿瘤dana - farber波士顿儿童和项目属于Broad研究所癌症计划。“由于无序的物理结构,转录因子在很大程度上规避了药物发现的努力。”

尤因肉瘤的分子视图

在尤因肉瘤,第二常见的骨头癌症在儿童和青少年中,一个错误涉及两个基因产生一个名为EWS / FLI的异常融合转录因子。一旦产生,EWS / FLI破坏正常的开关跳闸安静的DNA区域,打开基因应该远离,同时关闭基因应该是主动的。

癌症研究人员称EWS / FLI的“先锋因素”的能力打开,否则不会表达的基因。

”尤因肉瘤和其他癌症包括转录因子融合onco-proteins EWS / FLI等,这些突变转录因子驱动不正常细胞行为和肿瘤生长,”Stegmaier解释道。“EWS / FLI迄今为止无法被传统药物化学的目标。”

但是现在,Stegmaier和她的团队可能释放出一个解决方案,解除EWS / FLI-expressing肿瘤细胞通过CDK12 readily-targetable酶。广泛的药物后屏幕显示一个潜在CDK12抑制和尤因肉瘤之间的联系,研究小组试图理解为什么。

“CDK12对基因调控是重要的,所以我们想知道为什么EWS / FLI融合蛋白可能产生敏感性CDK12抑制剂,“Stegmaier说。

CDK12根的作用

在小鼠模型中,团队发现CDK12抑制剂大大减缓肿瘤的生长,延长小鼠的存活率和尤因肉瘤肿瘤。

通过科学文献搜索,研究小组发现,其他癌症研究人员记录CDK12和卵巢癌之间的联系。卵巢肿瘤的基因突变灭活CDK12蛋白敏感fda批准的药物被称为PARP抑制剂,它阻止PARP活性的蛋白质参与DNA损伤修复和其他细胞过程。

Stegmaier的项目团队,由博士后阿曼达Balboni Iniguez,博士推测,抑制CDK12尤因肉瘤可能有一个双重打击临床好处:减缓尤文氏肉瘤细胞的生长并使它们致命的敏感PARP抑制剂。

一种新药尤因肉瘤的鸡尾酒吗?

“当我们结合CDK12和PARP抑制剂在尤因肉瘤细胞文化菜肴和尤因肉瘤小鼠模型,我们可以看到一个非常戏剧性的效果;一些人是完全治愈的疾病,”Stegmaier说。“我们已经发现,CDK12抑制剂抑制基因重要尤因肉瘤细胞DNA损伤的规定,因此这些EWS / FLI积极尤因肉瘤细胞PARP抑制剂非常敏感。”

更重要的是,CDK12和PARP抑制剂药物组合没有老鼠的骨髓毒性作用。相比之下,PARP抑制剂的结合化疗已经显示出创造大量的人类骨髓毒性。

鉴于这些实验结果,Stegmaier兴奋未来潜力测试CDK12和PARP抑制剂在临床试验中。

“PARP抑制已经fda批准用于某些癌症,CDK12抑制剂和其他CDK蛋白在早期临床测试,“Stegmaier说。“如果他们被证明是安全的在成人中,我希望我们可以扩展测试尤因肉瘤的孩子。”