通过破坏DNA修复跷跷板来靶向癌症
一种蛋白质,癌细胞依赖于避免细胞死亡也有助于他们调节DNA修复,埃默里大学(WILESHIP)的研究人员发现了。
调查结果计划在出版物中临床调查杂志(JCI)。
WILESHIP研究人员已经想出了如何禁用这种蛋白质,称为MCL-1,并制作癌症细胞更易于DNA复制应力。MCL-1靶向的化合物可以形成一类新的抗癌药物,称议员兴明邓,MD,博士。
邓小平的团队发现了这样的化合物,并表明它可以与已知的药物结合起来肺癌细胞在鼠标模型中。本文的第一个作者是博士后郭辰。邓是WILESHIP发现和发展治疗研究计划的辐射肿瘤学教授和探索主任。
MCL-1蛋白已熟知癌症研究人员,以其在保护细胞免受凋亡(编程的细胞死亡)中的作用。大多数类型的癌细胞过度产生Mcl-1。
通过仔细观察MCL-1的丰度如何在细胞周期内升高和下降,邓小平团队确定了另一种功能。
如果细胞具有严重的DNA损伤,则突破切断DNA链,它们有两种方法可以尝试固定。一种是将正确的序列复制来自另一种染色体,该方法称为同源重组。
只有在细胞已经重复其染色体并且尚未划分的那样。否则,细胞可以尝试修剪并编织破碎的DNA再次倒回(非同源终端连接或NHEJ),这通常效率较低。邓小平描述了细胞对两种形式的双链断裂修复的依赖,如跷跷板。循环,一个人在另一个倒闭。
WILESHIP研究人员发现MCL-1可以使细胞远离NHEJ和同源重组。如果细胞没有MCL-1,则它们更容易诱导诱导DNA复制应激的药剂,例如PARP抑制剂和羟基脲。
PARP抑制剂是一类用于治疗卵巢癌和某种类型的乳腺癌的药物。羟基脲用于慢性髓性白血病,鳞状细胞癌和镰状细胞贫血。MCL-1似乎不会损害修复X射线诱导的DNA断裂,这更依赖于NHEJ。
复合邓小平的团队发现,名为MI-223,扰乱了MCL-1的调节能力同源重组DNA修复,并与PARP抑制剂和羟基脲结合以杀死肺部癌细胞。
邓先生说,癌细胞依赖于MCL1的抗细胞死亡特性,因为它们对DNA复制应力更敏感。因此,MCL-1抑制剂应与除肺癌之外的其他类型的癌症相关 - 研究人员最近鉴定了可能对三阴性乳腺癌有效的MCL-1抑制剂。
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