ALS/ ftd中的细胞交通堵塞支持药物策略

埃默里大学医学院和杰克逊维尔市梅奥诊所的研究人员发现，细胞交通堵塞似乎会影响大多数ALS(肌萎缩性侧索硬化症)患者的神经元。

研究结果将于自然神经科学．

肌萎缩性侧索硬化症的研究已经发现了这种神经退行性疾病中最常见的遗传性核运输问题，这种疾病是由C9orf72基因突变引起的。只有少数ALS病例可以归咎于遗传突变;大多数是零星的，被认为是遗传和环境因素的结合。研究结果表明，旨在缓解交通堵塞的药物策略可能适用于散发性和至少某些家族类型的渐冻人症。

该项目始于对一种名为TDP-43的蛋白质的研究，这种蛋白质在ALS和FTD中都是“坏角色”(额颞叶痴呆)，资深作者Wilfried Rossoll博士说，他以前在埃默里大学工作，现在是杰克逊维尔梅奥诊所的神经科学助理教授。

Rossoll说，TDP-43被认为是C9orf72型肌萎缩性侧索硬化症运输缺陷的“受害者”。TDP-43通常存在于细胞核中。在als影响的神经元中，截断形式的TDP-43聚集成团块，在细胞质中发现。

他说:“我们发现TDP-43也是一个‘肇事者’，因为它可以在大多数ALS病例中引起运输缺陷，并可能导致其他与TDP-43病理相关的神经退行性疾病，如额颞叶痴呆。”

Rossoll和他的团队想弄清楚TDP-43聚集物是如何对神经元造成损害的。然而，这些聚集物很难分析，因为它们是不溶的。科学家们使用了一种类似于银行试图挫败劫匪的方法，即在成堆的现金中装入染料包，准备爆裂。

来自中国的埃默里大学(Emory)交换生张毅(Yi Zhang)将一种酶移植到TDP-43上，这种酶可以将标签贴在活细胞附近的所有东西上。与Nick Seyfried博士合作，Nick Seyfried博士是生物化学和神经学助理教授，也是Emory综合蛋白质组学核心的主任，Zhang能够分离和识别标记的蛋白质。

在TDP-43片段聚集并使它们生病的神经元中，这种酶标记了几种看门人蛋白，它们是核孔的组成部分，对进出细胞核的交通至关重要。当TDP-43聚集在一起时，核孔蛋白也聚集在一起。

Ching-Chieh (Ian) Chou，博士，前埃默里大学研究生，现在斯坦福大学博士后，是这项研究的主要作者。他发现这种结块改变了核膜和核孔的形状，从而破坏了蛋白质进入细胞核和RNA从细胞核中输出的过程。埃默里/梅奥的研究小组发现，神经病学助理教授Chad Hales从渐冻症患者身上获得的皮肤细胞的核结构发生了变化——包括C9orf72形式和其他形式。他们在患者诱导的干细胞产生的神经元中发现了类似的问题。

在渐冻症患者死后的脑组织中，研究人员还能看到核孔蛋白的团块。值得注意的是，这些在散发性ALS病例以及由C9orf72或TDP-43突变驱动的病例中可见。这项研究是由医学博士乔纳森·格拉斯(Jonathan Glass)进行的，他是埃默里ALS中心的神经学教授和主任。

格拉斯说:“TDP43病理在约98%的ALS病例和约50%的FTD病例中可见，我们的工作支持了现在公认的结论，即核孔异常并不局限于C9orf72扩增突变。”“确认人类大脑组织的体外数据非常重要，这使得研究结果更具相关性。”

他补充说，围绕TDP-43聚集和核孔异常仍然存在一个“先有鸡还是先有蛋”的问题。

强迫培养的神经元产生易于聚集的TDP-43片段是有毒的。但埃默里/梅奥的研究小组表明，一种抑制某些核运输途径的药物可以在培养中减弱毒性作用。这种名为KPT-335或verdinexor的药物由核药治疗公司(nuclear opharm Therapeutics)生产，可抑制核输出。rosoll说，KPT-335可能会弥补中断的蛋白质输入，也可能会防止过多的TDP-43在细胞核外积累。类似KPT-335的药物已经在C9orf72型肌萎缩性侧索硬化症的动物模型中显示出有益的作用，这类药物正在进行临床研究。

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