当药物治疗停止时，为什么基底细胞肿瘤返回

当最常见、威胁最小的癌症变得复杂时，会发生什么?

一项新的研究确定了一种控制基底细胞癌对治疗反应的机制，并为控制这种疾病变得棘手时提供了新的思路。

基底细胞癌非常常见，每年确诊的基底细胞癌有100万到300万，很少危及生命。它们通常是通过手术切除的。但对于一小部分病人，他们可能是一个更大的问题。

在某些情况下，癌症无法通过手术切除，这通常是因为它被发现的位置。一小部分患者患有一种叫做基底细胞痣综合征或Gorlin综合征的遗传性疾病，这种疾病会导致他们一生中发生数百例基底细胞肿瘤。

进入vismodegib药物。这是靶向治疗中早期的成功案例，靶向治疗是针对基底细胞癌的一种名为Hedgehog的关键途径开发的。通过阻塞刺猬，癌症细胞死。

但有一个问题:当患者停止服药时，癌症通常会重新长回原来的部位。

“这是一种非常有效的药物，但许多患者必须终生使用它，”密歇根医学院皮肤病学和细胞与发育生物学助理教授Sunny Wong博士说。“我们认为vismodegib驱动一个子集肿瘤细胞进入休眠状态，既不生长也不死亡。”

发表在癌症细胞，研究人员描述了基底细胞肿瘤中的两种细胞群。肿瘤的外边缘排列着即使面对Hedgehog基因阻断也能持续存在的细胞。另一方面，内细胞因vismodegib治疗而发生细胞死亡的可能性要高出三倍。

“最有趣的是，肿瘤细胞的相对位置可以对其对药物治疗的敏感性产生如此大的影响，”该研究的主要作者、前密歇根医学院博士后马库斯·埃伯尔博士说。

这种差异源于Notch通路以及每种类型的细胞如何激活它。内部细胞中Notch水平较高，而外部细胞中Notch水平较低。当研究人员完全关闭Notch时，肿瘤更有可能继续存在，尽管进行了vismodegib治疗。当他们打开Notch时，肿瘤缩小了。这项研究是在老鼠身上进行的。

外部细胞锚定在肿瘤的基底膜上，这里Hedgehog信号高，Notch信号低。研究人员解释说，这种模式允许癌症当病人服用抑制刺猬的vismodegib时，细胞会持续处于很大程度的休眠状态。一旦药物治疗停止，休眠细胞就会重新激活。

Notch在正常皮肤中起着关键作用，是皮肤癌中最常见的突变，在多达一半的患者中都可以看到。

少于1％的基础细胞肿瘤患者需要Vismodegib。

“vismodegib的副作用不会危及生命，但也令人担忧，”黄指出。许多患者会感到味觉丧失、肌肉痉挛、体重减轻和疲劳。这些副作用迫使一些患者停止用药。

耐药性和肿瘤持久性都是刺猬阻断治疗的挑战性问题。这是第一次针对持久性的研究，并解释了药物是如何起作用的，在某些情况下是如何失败的。

Eberl说:“消除持续的肿瘤细胞对于治愈难以治疗的基底细胞癌患者是必要的。”

研究人员认为，关键可能在于发展一种药物这改变了肿瘤的结构，所以外部细胞的反应更像内部细胞细胞。其他正在进行的研究是Notch影响细胞死亡的机制，寻找可能起作用的蛋白质或分子。

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