家庭中年痴呆症的见解表明新的途径治疗

Frothotemporal Lobar Deeneration（FTLD）是早期痴呆最常见的原因之一，可以导致人格变化，说话和电动机功能障碍受损。虽然大多数病例均匀地发生，但是几种遗传形式的FTLD与遗传突变有关，其可以向疾病的原因提供线索和潜在的治疗方法。在发表的一项研究中自然通信，研究人员现在已经发现了几种以常见形式的家族性FTLD形成的关键事件，与PGRN基因中的突变相关联。

FTLD是一种神经退行性疾病疾病部分引起神经元中蛋白质聚集体的积聚。不同形式的FTLD - 包括疾病，FTLD-TAU和FTLD-TDP的两种主要遗传形式，与不同蛋白质的累积有关。FTLD-Tau的标志是累计Tau蛋白，是神经系统疾病的着名球员，如阿尔茨海默病。FTLD-TDP的标志（与缺陷PGRN相关的形式）是TDP43的积累，其在疾病中的作用很差。

东京医科和牙科大学(TMDU)的主要作者藤田京太解释说:“FTLD-TDP的原因之一是，目前的小鼠疾病模型看起来并不完全模仿患者PGRN的突变方式。”“通过引入与FTLD-TDP相关的PGRN基因突变，我们开发了一种新模型。与早期模型相比，我们研究中的小鼠表现出的行为和认知症状与在人类身上看到的疾病病理非常相似。”

使用此模型，研究人员列出了了解来自健康对应物的PGRN-突变小鼠的差异。他们专注于搜索磷酸化，通常涉及细胞信号，但通常涉及神经变性疾病的过程。磷酸化蛋白质具有可以改变其行为的额外化学电荷。在患有FTLD-TAU的患者以及阿尔茨海默病中，TAU的磷酸化被认为是在神经元中的积累。

研究小组对PGRN突变时磷酸化的蛋白质进行了全面的搜索。值得注意的是，他们发现tau蛋白是磷酸化的，并且在突变小鼠的突触上被特别定位。这是一个令人惊讶的发现，因为tau蛋白没有积累，也没有与TDP形式的疾病(FTLD-TDP)有关。然而，他们发现磷酸化的tau蛋白会导致突触丧失，并可能破坏神经元之间的通讯。毒性tau蛋白在小鼠体内出现早于4周，而TDP43直到24周才出现——这表明tau蛋白可能在疾病早期发挥更重要的作用。

“我们的研究表明，tau磷酸化(而不是tau聚集)是两种形式的FTLD和阿尔茨海默病的病理的中心，”通讯作者Hitoshi Okazawa总结道。“在FTLD-TDP的案例中，磷酸化的tau蛋白似乎在TDP43蛋白聚集物出现之前就驱动了早期突触变化。这项研究的治疗意义是明确的，因为研究结果表明靶向tau磷酸化可能是一种在疾病早期治疗的有效方法。”

在研究过程中，该团队发现了许多分子事件，导致PGRN导致Tau磷酸化。随着现在识别的许多关键信令玩家，该团队希望未来的努力能够关注这种疾病的可能治疗策略。

“Tau途径看起来是与PGRN突变相关的家族性FTLD的非常有前途的治疗目标，”冈泽加入。“我们非常兴奋，看看我们的发现最终会转化为这些患者的临床改善。”

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