研究人员在致命的脑瘤上发现了新的目标，可以被免疫细胞捕获
一个国际研究小组通过基因工程设计出了一种可以猎杀脑肿瘤的抗癌免疫细胞，这种细胞显示出一种新的分子靶点，这种靶点在脑癌细胞中非常普遍。基于他们早期临床前研究的发现，研究人员相信他们的方法有望为恶性胶质瘤(最致命的原发性脑肿瘤)提供新的免疫治疗方法。
在杂志中科学转化医学来自北卡罗莱纳大学莱恩伯格综合癌症中心(University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center)的研究人员与意大利米兰的Ricerca e Cura a Carattere Scientifico基金会合作，报告称他们修改了免疫系统细胞他们发现了一种名为CSPG4的新分子靶标，这种靶标在脑癌细胞中非常普遍。他们对免疫细胞进行的临床前研究显示出了控制CSPG4的希望肿瘤胶质母细胞瘤小鼠和细胞模型的生长。
这种疾病迫切需要新的治疗方法，因为包括手术、放疗和化疗在内的常规治疗通常只能带来不到一年半的生存期。只有大约三分之一的脑癌和其他神经系统癌症患者能活5年。
“Glioblastoma是大脑的肿瘤，它具有与当前可用的疗法固化的机会非常低，”UNC Nudberger的Microbiology of Microbiology和免疫学和Immunology院校教授和高级作者学习。“这是一种使用免疫系统治疗这些肿瘤的潜在新方法。”
这项研究是UNC Lineberger发起的一个研究项目的一部分，该项目旨在开发基于免疫的个性化治疗，称为嵌合抗原受体T细胞，或CAR-T疗法。这种方法包括移除病人的免疫细胞，通过基因工程使其识别和攻击癌症。其他中心已经启动了针对胶质母细胞瘤的CAR-T临床试验，但是北卡大学的Lineberger团队设计了一种免疫细胞来捕捉CSPG4，这是胶质母细胞瘤细胞表面的一种不同的靶点，他们认为CSPG4比其他靶点更有效。
“我们知道CAR-T细胞可以在胶质母细胞瘤中起作用;我们有来自其他人的临床研究的证据，”多蒂说。“问题是在试验中使用的目标抗原不是最理想的。我们确定了一个在胶质母细胞瘤中高表达的靶点。”
Dotti和他的同事报告他们能够转基因工程师的免疫细胞称为T细胞，以攻击显示CSPG4的胶质母细胞瘤细胞。由于CSPG4在67％的脑癌样本中表达了67％，因此他们认为这对于大量胶质母细胞瘤患者来说，这可能是一种更有效的Car-T细胞治疗方法。
“关键的一点是，抗原需要在肿瘤细胞中大量表达，而不是在正常的大脑细胞中，”多蒂说。“我们发现，在我们分析的67%的肿瘤中，CSPG4抗原强烈表达。我们还发现这个目标也表达在我们所说的癌症起始细胞中，也就是肿瘤的干细胞中。我们知道瞄准这些细胞也很重要因为它们可能是肿瘤复发的原因。如果你不以他们为目标，他们还会回来。”
其他调查疗法遗传工程化免疫细胞它们可以识别不同的目标，如表皮生长因子受体变异III (EGFR III)、IL-13Ra2和HER2。研究人员报告说，其他方法的一个问题是肿瘤的“异质性”——胶质母细胞瘤细胞并不都表达目标，使得一些癌细胞逃避t细胞的检测。
“我们的假设是瞄准CSPG4将克服一些异质性，”Dotti说。
UNC Lineberger研究人员发现，基因工程为靶向CSPG4的T细胞控制了疾病多种模型中肿瘤细胞的生长。在细胞培养物中，工程化T细胞有效地消除了胶质母细胞瘤细胞显示CSPG4，而癌症在常规T细胞存在下继续生长。工程化T细胞还延长了小鼠胶质母细胞瘤模型中的存活率和受控肿瘤生长。
“这种方法在体外和小鼠研究中非常有效，”Dotti说。“虽然它没有治愈所有的肿瘤，但我们认为它非常有前途作为一种代理人，也可以与其他调查方法结合使用。”
此外，他们还发现了一种通过上调CSPG4靶蛋白的表达来潜在提高研究治疗效力的机制肿瘤细胞。在小鼠研究中，一种叫做TNF-alpha的高水平分子信号与CSPG4表达的增加有关。研究人员认为，利用肿瘤坏死因子- α途径可以使靶向CSPG4的CAR-T细胞治疗更有效。
Dotti指出，他们确实看到脑癌细胞的免疫抑制反应，这可能会限制Car-T细胞对胶质母细胞的反应 - 一个研究人员希望在未来的研究中解决的问题。
总体而言，研究人员表示，早期的研究表明靶向CSPG4的Car-T细胞治疗的许可。UNC Lineberger研究人员已经推出了血癌患者的基于Car-T细胞的疗法的临床试验，但Dotti表示他们计划尝试探讨这种方法的实体肿瘤。
多蒂说:“我们打算将这种治疗方法扩展到实体肿瘤，而胶质母细胞瘤是我们计划在不久的将来治疗的肿瘤之一。”
Dotti以及Barbara Savoldo，MD，博士学位，UNC Lineber of Medicinal of Und Souths of Und Souths of Und Souths，MD，Unc Lineberger的翻译研究和伊丽莎白托马斯副主任Jonathan Serody董事医学，计划推出临床试验胶质母细胞瘤与UNC Lineberger的Matthew eend，医学博士，Van L. Weatherspoon Jr.杰出教授和UNC医学院神经外科系主任，以及UNC Lineberger的Simon Khagi医学博士合作，他是北卡大学医学院血液学/肿瘤学和神经外科的助理教授。
如设想，试验将专注于经常发生的先进疾病，并且需要额外的手术。为了进一步确保参与未来研究的患者的安全性，研究人员计划将所谓的“安全开关”纳入治疗中，以便在观察到有毒效应时允许快速消除T细胞。
多蒂说:“我们正在研究一种治疗这种侵袭性肿瘤的潜在新方法。”“体外和体内实验都很有希望，但我们需要看看在患者身上发生了什么。”
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