研究揭示了乳腺癌治疗耐药性的机制

Dana-Farber癌症研究所研究人员的一项研究阐明了雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌对标准治疗产生耐药性和转移的具体机制。

科学家们说，这种机制解释了为什么ER基因本身发生突变的乳腺癌——芳香化酶抑制剂和他莫西芬等药物的靶点——会对这些疗法产生抗药性，并且容易转移。对er阳性治疗的耐药性乳腺癌是共同的原因吗乳腺癌的死亡率还有一个未被满足的需求。

迈尔斯·布朗医学博士是Dana-Farber功能性癌症表观遗传学中心的主任，和Rinath Jeselsohn医学博士是Dana-Farber的Susan F. Smith女性癌症中心的主任，他们领导了一个研究小组在《科学》杂志上报道了这一发现癌症细胞。

大多数女性都有乳房癌症肿瘤是由激素雌激素。大多数是用预防的疗法治疗雌激素的生产或阻断癌细胞中的雌激素受体以防止雌激素的结合，其目的是饥饿雌激素的肿瘤并中断癌症生长。

这种内分泌疗法（包括Tamoxifen和芳香酶抑制剂）可以防止早期乳腺癌复发，并且可以减缓转移性疾病的进展。然而，在大约三分之一的转移性ER阳性乳腺癌患者中，用内分泌治疗治疗导致肿瘤细胞的出现即使在没有雌激素激素，导致耐治疗疾病，通常是可现力的。

在研究抗内分泌治疗的抗性的分子原因时，科学家发现雌激素受体基因中的DNA突变在大量患有ER阳性乳腺癌的患者中。2013年，Jeselsohn及其同事报告了在患有转移性ER阳性乳腺癌的妇女肿瘤中发现ER突变。然后，科学家们创造了乳腺癌的实验室模型，以研究突变如何（他们估计的大约三分之一具有转移性ER阳性乳腺癌）引起治疗抵抗。在这些实验中，他们发现突变导致肿瘤对药物Tamoxifen和氟斯特朗（另一个雌激素阻滞剂）和雌激素剥夺的抗性。

然而，在这份新报告中，丹娜-法伯的科学家们揭示了ER基因中三种突变的另一种之前未知的影响。也就是说，这些突变不仅会导致对雌激素阻断的抵抗，还会开启促使乳腺肿瘤转移到其他器官的基因。这种突变基因的意外附加作用被称为“新形态”。

“这告诉我们，即使药物疗法正在选择可以生长的肿瘤雌激素，突变也赋予了转移的优势瘤，“棕色解释。

然后，研究人员使用CRISPR-Cas9基因编辑工具展开了一项研究，以确定哪些基因在ER突变的细胞中是必不可少的。在他们发现的必要基因中，CDK7特别有趣，因为它是一个潜在的药物靶点。事实上，Dana-Farber的同事Nathanael Gray博士和他的团队之前已经开发了一种名为THZ1的实验性CDK7抑制剂。在细胞培养和移植动物模型中进行的试验乳房肿瘤表明，THZ1和内分泌阻滞剂氟斯特朗斯的组合比单独的任一剂更强烈的肿瘤生长。

该报告的作者说:“这些结果支持了这种组合作为克服ER突变体引起的内分泌抵抗的治疗策略的潜力。”

Jeselsohn说临床CDK7抑制剂正在开发中，“我们希望测试这些药物，并为er阳性患者开发临床试验。转移性乳腺癌”。

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