发现了治疗耐药皮肤癌的潜在新疗法

斯坦福大学的研究人员已经了解了基底细胞癌如何在不发生突变的情况下逃避药物治疗。研究人员发现了可能的药物靶点，可以对这种常见的皮肤癌进行更个性化的治疗。

超过一半的新诊断的晚期或转移性基底细胞癌对目前批准的药物治疗有耐药性。然而，这些皮肤癌中有许多没有已知的耐药相关基因突变这让研究人员和临床医生想知道他们是如何逃避治疗的。

现在，斯坦福大学医学院的研究人员已经发现了大脑皮层变化之间的联系癌症细胞'内部脚手架和最后的步骤之一细胞信号通路这推动了他们的发展。这种之前未知的联系使细胞能够巧妙地避开目前批准的药物的影响，而不需要它们获得特定的基因突变。

研究人员发现，使用以前用于治疗炎症的抑制剂阻断这种联系，可以显著减缓小鼠耐药基底细胞癌的生长。此外，在实验室中生长的人类原发肿瘤也对封锁有反应，突出了这种方法的治疗潜力。

这些发现提出了解决常见皮肤癌的新方法。在美国，多达30%的人在人生的某个阶段受到皮肤癌的影响。它还可以帮助研究人员通过识别最有可能对某些药物产生反应的患者来更好地个性化治疗。

皮肤学教授Anthony Oro医学博士说:“许多肿瘤在诊断时是有耐药性的。”“我们的发现支持这样一种观点，即肿瘤有一个机制的‘抗性工具箱’，它们可以根据自身的微环境从中选择，而不依赖于通常与疾病相关的基因突变。”

一篇描述这项研究的论文于2月5日在网上发表自然医学．Oro是资深作者，博士后学者Ramon Whitson博士是主要作者。

是美国最常见的癌症

在美国，每年约有200万基底细胞癌新病例被诊断出来，使其成为美国最常见的癌症。大多数人都成功地通过手术治疗，癌症很少转移。然而，当它们发生时，它们可能是致命的。

研究结果表明，癌细胞通过将一种蛋白质导入细胞核，从而增加了一种著名的分子级联(称为Hedgehog途径)的活性，从而避开了药物治疗。这一途径对人类发育至关重要，在多种癌症中起着重要作用，包括胰腺癌、结肠癌、肺癌和乳腺癌，以及一种名为成神经管细胞瘤的脑癌。

基底细胞癌独特地依赖于Hedgehog途径的不适当激活。该通路的功能就像鲁布·戈德堡机器一样，将信号从细胞外依次传递，穿过细胞膜进入细胞核，从而触发在细胞生长和发育中重要基因的表达。通路中的每一步都是通过激活或抑制细胞中的特定蛋白质来完成的。

当邻近细胞分泌的Hedgehog信号蛋白与细胞表面的一种名为Patched的受体结合时，级联就开始了。补丁蛋白激活细胞表面另一种名为Smoothened的蛋白质，它将信号穿过细胞膜传递到细胞内部。最后一步是激活一种名为GLI1的蛋白质，它与细胞核中特定基因结合并启动转录。大多数基底细胞癌有Patched或Smoothened突变，导致GLI1失控激活。

耐药性之谜

2011年，美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)批准了一种名为vismodegib的Smoothened抑制剂的使用，其品牌名为Erivedge，用于治疗基底细胞癌。大约一半的晚期基底细胞癌患者对vismodegib有反应，但其中约20%的患者会迅速对该药物产生耐药性。奥罗和惠特森想知道原因。

Oro的实验室之前的工作已经确定了发生在Hedgehog途径成分中的几个突变，这些突变使其即使在vismodegib存在的情况下也能保持活性。但在大约一半的耐药肿瘤中，即使是广泛的努力也无法确定负责任的基因突变。

Oro说:“我们对这些肿瘤进行了测序，许多肿瘤编码Hedgehog途径蛋白的基因没有已知的突变。”

当Whitson仔细观察这些细胞的基因表达模式时，他注意到gli1 - Hedgehog途径的最后一种蛋白质在耐药癌症中仍然活跃。GLI1的这种活性形式是在与另一种称为血清反应因子的转录因子的复合物中发现的。SRF是由另一种被称为巨核母细胞白血病1的蛋白质激活的，这种蛋白质通常与细胞骨架或细胞支架的成分有关，帮助细胞保持其形状并控制其刚性。

虽然MKL1通常主要存在于细胞质中，但Whitson和Oro发现，与从人类患者中分离出来的药物敏感肿瘤相比，耐药细胞的细胞核中蛋白水平升高。此外，阻断MKL1增加GLI1活性的能力显著减缓了小鼠基底细胞癌的生长。此外，Whitson发现，在实验室中生长的人类肿瘤通过降低GLI1活性对MKL1阻断反应，这表明这种方法可能受益基底细胞癌病人。

因为SRF和MKL1作用于Hedgehog通路的最后一步，它们能够刺激癌症细胞“即使在存在阻断信号级联早期步骤的抑制剂的情况下也能生长。有趣的是，癌细胞的细胞骨架和形状的改变往往会增强其侵入周围组织的能力，并可能导致全身转移。

Whitson说:“长期以来，人们一直将细胞外基质的变化与肿瘤进展或药物耐药性联系在一起。”“但这是第一次有人发现这种联系背后的分子原因。现在我们知道，我们可以利用核MKL1的存在作为生物标志物，来确定哪些患者可能从MKL1或GLI1抑制剂中获益大于vismodegib。”

“这是一种常见的人类肿瘤的常见耐药机制，”Oro说，“它不需要基因突变就能启动。了解细胞骨架和Hedgehog途径之间的这种新联系将使我们能够更好地为个别患者提供个性化治疗。”