研究人员在小鼠模型中成功逆转了阿尔茨海默氏症
![The brain of a 10-month-old mouse with Alzheimer's disease (left) is full of amyloid plaques (red) surrounded by activated microglial cells (green). But these hallmarks of Alzheimer's disease are reversed in animals that have gradually lost the BACE1 enzyme (right). Credit: Hu et al., 2018 研究人员在小鼠模型中成功逆转了阿尔茨海默氏症](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2018/12-researcherss.jpg)
来自克利夫兰诊所洛尼斯研究所的研究人员团队发现,逐渐消耗称为Bace1的酶完全逆转在与阿尔茨海默病的小鼠大脑中形成淀粉样蛋白斑块,从而改善动物的认知功能。这项研究将于2月14日出版实验医学杂志这增加了以这种酶为靶点的药物能够成功治疗人类老年痴呆症的希望。
阿尔茨海默病的最早事件之一是β-的异常积累淀粉片肽,可以形成大,淀粉样斑块在大脑中并破坏功能神经元的突触。又称β-分泌酶,Bace1有助于通过切割产生β-淀粉样肽肽淀粉样蛋白前体蛋白(应用程序)。因此,抑制Bace1的药物被开发为潜在的阿尔茨海默病治疗,因为Bace1通过裂解除应用以外的蛋白质来控制许多重要过程,这些药物可能具有严重的副作用。
完全缺乏BACE1的小鼠会出现严重的神经发育缺陷。为了研究在成年人中抑制BACE1是否危害较小,严日强和同事们制造了随着年龄增长逐渐失去这种酶的老鼠。随着时间的推移,这些小鼠发育正常,似乎保持着完全的健康。
然后,研究人员将这些啮齿动物与75天大时开始出现淀粉样斑块和阿尔茨海默病的老鼠杂交。由此产生的后代也在这个年龄形成了斑块,尽管他们的BACE1水平比正常水平低约50%。然而,值得注意的是,随着小鼠不断衰老并失去BACE1活性,这些斑块开始消失,直到10个月大时,小鼠大脑中完全没有斑块。
“据我们所知,这是第一次在阿尔茨海默病小鼠模型的研究中观察到如此戏剧性的淀粉样蛋白沉积逆转,”严说,他将于今年春天成为康涅狄格大学神经科学系的系主任。
BACE1活性的降低也导致了β -淀粉样肽水平的降低,并逆转了阿尔茨海默病的其他特征,如小胶质细胞的激活和异常神经元过程的形成。
BACE1的丢失也改善了学习和记忆老鼠与阿尔茨海默氏症。然而,当研究人员对这些动物的神经元进行电生理记录时,他们发现BACE1的消耗只能部分恢复突触功能,这表明BACE1可能是最佳突触活动和认知所必需的。
“我们的研究提供了预先形成的遗传证据淀粉样蛋白沉积在成年人的顺序和增加的Bace1删除后可以完全逆转,“闫说。”我们的数据显示,Bace1抑制剂有可能治疗阿尔茨海默病患者而无需不必要的毒性。未来的研究应该制定策略,以最大限度地减少突触障碍,从而最大限度地产生的Bace1,以实现阿尔茨海默患者的最大和最佳益处。“
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