tau蛋白磷酸化相关靶点对阿尔茨海默病治疗的评价
InSysBio继续使用定量系统药理学(QSP)建模方法研究阿尔茨海默病(AD)的潜在机制。描述tau蛋白的QSP模型发表于《公共科学图书馆•综合》．
目前对AD进展的驱动力还没有明确的认识。主要的假设是基于淀粉样斑块或τ蛋白聚合。tau蛋白也被称为微管相关蛋白(MAPT)，它在正常细胞中稳定细胞骨架，但在AD患者的神经元中不起正常作用。它经过过度磷酸化并在神经元内聚集成神经纤维缠结。正常情况下，tau蛋白的众多磷酸化位点中只有一部分被磷酸化。因此，药物可能靶向病理性tau磷酸化。
不同的磷酸化状态在病理中起着不一样的作用。因此，了解每种激酶和磷酸酶对不同位点磷酸化的相对贡献对寻找主要药物靶点是重要的。这就是这项工作的目标。
如果一个蛋白质有n个磷酸化位点，那么就有2n种可能的磷酸化状态。的序列蛋白质磷酸化去磷酸化过程以一种复杂的方式被调节。模型开发者假设不同位点的磷酸化是部分独立的。这使他们克服了组合爆炸问题。
从多种tau(去)磷酸化酶中筛选出4种激酶(GSK3β， PKA, CDK5和p38γ)和1种磷酸酶(PP2A)。从tau蛋白的几十个潜在的可磷酸化位点中选择了10个对临床研究有特殊意义的磷酸化位点。这一选择是基于已发表的实验数据。建模者还加入了所谓的伪残基，它描述了除上述10个磷酸化位点外的磷酸化位点。这是利用真实的动力学数据估计tau蛋白状态对关键酶的敏感性的第一次努力。
“我们已经迈出了理解的第一步。磷酸化不同酶对每个tau蛋白残基的影响。我们的模型可能表明每种tau激酶或磷酸酶在AD发病机制中所起的作用，以及其治疗的最有效靶点，”文章的主要贡献者Alexander Stepanov说。
InSysBio神经退行性疾病建模小组负责人Tatiana Karelina博士说:“发表的模型是集成QSP模型的另一块砖，它可能有助于找到AD的治疗方法。”
