研究发现了侵袭性三阴性乳腺癌的治疗靶点

作为乳腺癌诊断的一部分，医生会分析肿瘤，以确定哪种治疗方法对恶性肿瘤的治疗效果最好。但是对于三阴性的癌症患者，即缺乏雌激素、黄体酮和her2受体的患者，治疗的选择就减少了。三阴性癌症(TNBC)也往往比其他癌症亚型更具侵袭性。

虽然已知细胞的能量发生器线粒体的缺陷与乳腺癌的发生有关，但目前尚不清楚线粒体DNA的改变或线粒体功能导致TNBC转移或导致其对化疗的耐药性。

宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)研究人员领导的一项研究的新发现，已经进入了识别有转移风险的TNBC肿瘤，并最终用药物靶向这些癌症的策略。这项工作，比较了不同的新陈代谢特征癌症亚型，确定了与侵袭性三阴性乳腺癌相关的模式，指出了更准确的风险评估和个性化治疗的可能性。

宾夕法尼亚大学兽医学院的研究助理教授Manti Guha说:“目前还没有分子诊断来确定哪些TNBC患者可能对现有的化疗反应较差。”“通过在最具侵袭性的肿瘤亚组中识别独特的线粒体缺陷和代谢基因表达的改变，这项研究提供了新的分子生物标志物，可以识别tnbc的侵袭性亚组，更重要的是为这些患者提供了有希望的治疗选择。”

“西医在很大程度上忽视了线粒体在疾病中的作用，”费城儿童医院(Children’s Hospital of Philadelphia)线粒体和表观基因组医学中心(Center for Mitochondrial and epigenomics medicine)主任道格拉斯·华莱士(Douglas Wallace)补充说，他是古哈的导师和合作者，但不是论文的作者。“Manti的工作对这种特殊癌症具有革命性意义，因为通过识别三阴性线粒体能量系统的不同之处乳腺癌与其他危险程度较低的乳腺癌相比，它为我们提供了一扇真正的窗口，让我们知道如何进行干预。”

该研究发表在《BBA:疾病的分子基础》杂志上，古哈的合著者包括宾夕法尼亚大学兽医学院的Satish Srinivasan、Dawei Dong、Rumela Chakrabarti和Narayan G. Avadhani;宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Penn's Perelman School of Medicine)的迈克·费尔德曼(Mike Feldman)和拉斯·p·卡斯滕斯(Russ P. Carstens);费城儿童医院的皮查伊·拉曼和迪安·泰勒;匹兹堡大学的蒋乐富和Brett A. Kaufman;鹿儿岛大学(Kagohsima University)的木岛由子(Yuko Kijima);以及哥伦比亚大学的马丁·皮卡德。

在一份较早的报告中，Guha和他的同事已经证明，通过实验诱导线粒体功能障碍，乳腺癌细胞可以被重新编程以转移。

古哈说:“近一个世纪以来，我们已经知道，与正常细胞相比，肿瘤会损害线粒体功能和代谢重编程。”“我感兴趣的是确定乳腺肿瘤亚型之间的线粒体特征是否存在差异，以及患者肿瘤中线粒体基因组和功能的这种差异是否可以帮助识别转移风险较高的癌症患者。”

研究人员使用了来自不同乳腺癌亚型患者的组织样本，确定了癌症系，以及之前收集的825个基因组数据乳腺癌患者。通过对线粒体DNA拷贝数的筛选，他们发现疾病越晚期的患者线粒体DNA拷贝数越低的可能性越大。他们还发现了乳腺癌亚型之间线粒体dna拷贝数的清晰模式，三阴性乳腺癌拷贝数减少最多。额外的筛查发现mtDNA特定序列的失衡，这种失衡在三阴性肿瘤中普遍存在，但在其他乳腺肿瘤亚型中不存在。

Guha说:“这种特殊的线粒体dna序列失衡是相当独特的，在癌症中还没有报道过。”“这可能被用来将患者分为不同的风险类别。”

通过对乳腺癌细胞系的检查，他们发现三阴性和其他癌症亚型在耗氧量方面存在差异，这表明这些细胞的细胞呼吸和线粒体功能受损。

研究人员对84个与代谢(线粒体调节代谢过程)相关的基因进行了筛选，发现了明显的三阴性乳腺肿瘤的特征。研究人员指出，这些基因可以作为干预的潜在治疗靶点，或作为识别更容易转移的乳腺肿瘤的生物标志物。

Guha说:“我们在TNBC中观察到独特的线粒体畸变，这可以作为TNBC转移的诊断标志物，并可用于改进联合化疗或个体化方法。”

在这些发现的基础上，Guha和他的同事们正在调查是否fda批准的或正在进行临床试验的针对代谢途径的疗法能够被证明特别有效三阴性乳腺癌。

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