研究揭示了一种控制神经元成熟的发育剪接程序
大脑中的神经元，或神经细胞，通过名为轴突(发送信号)和树突(接收信号)的长过程，通过传递电信号或发射动作电位进行相互交流。在成熟神经元的其他功能中，触发动作电位的能力必须在发育和神经元成熟过程中获得。然而，控制这一复杂过程的分子机制到目前为止还知之甚少。
剥开控制发展的错综复杂的层次神经元由哥伦比亚大学医学中心运动神经元生物学与疾病研究中心系统生物学与生物化学及分子生物物理学助理教授张超林博士和病理学与细胞生物学、神经科学和神经学副教授Hynek Wichterle博士领导的研究团队，专注于一个名为可变剪接．选择性剪接是通过连接不同的编码片段组合来产生多个转录本和蛋白质变体的过程。这一过程在神经发育过程中是高度动态的，数千个基因的剪接模式发生了戏剧性的切换，产生了特定发育阶段所需的一系列蛋白质产物。
选择性剪接的一个关键调控因子是Rbfox蛋白家族，它在神经元中富集，以前被认为与神经发育障碍有关，包括自闭症、精神分裂症和癫痫。
在2月1日发表的一项新研究中神经元张、Wichterle和他们的团队确定，Rbfox基因的丢失会导致“胚胎样”的拼接程序。重要的是，他们观察到轴突起始段(AIS)的组装明显中断，这是轴突近端的亚细胞结构，对离子通道的聚集很重要，因此对神经元产生动作电位也很重要。健康的神经元需要动作电位与其他细胞进行交流。为此，研究小组发现Rbfox控制着编码AIS中所谓“相互作用枢纽蛋白”的anklin - g基因的剪接，并发现该基因中一小段剪接的变化使其无法执行正常的组织AIS的功能。在与加州大学伯克利分校的Ke Xu博士的实验室合作中，该团队确定这是因为AIS中锚蛋白- g的异常积累和分布。
“我们已经知道Rbfox对控制RNA剪接很重要，但不了解的是它对神经元成熟的贡献，以及它控制哪些特定的细胞表型，”张博士说。“我们挑出了它控制的一个重要表型，这导致神经元兴奋性是如何被控制的。神经元通过发出动作电位进行交流，如果这个过程被打断，那么神经元就不能正常工作。”
动作电位，也被称为神经冲动，是从我们的大脑发送到其他器官和肌肉的电子信息;例如，大脑中的神经通过神经网络传递动作电位，指导我们的手臂肌肉收缩，从而让我们的手行动起来举起或握住一个物体，这是哥伦比亚运动神经元中心(Columbia Motor Neuron Center)的主要研究重点，张和威克特勒实验室都隶属于该中心。Wichterle博士指出:“除了它们在AIS装配中的作用外，我们的研究还发现了一些包含Rbfox调控的替代外显子的突触、细胞骨架和膜蛋白。Rbfox蛋白对神经元活动和损伤的反应是动态调节的，这增加了有趣的可能性，即Rbfox因子在成年人神经系统的神经元可塑性和修复调节中发挥更广泛的作用。”
在哺乳动物中，Rbfox蛋白是由三个彼此冗余的独立基因组成的。由于这种冗余性，Rbfox蛋白在体内的研究具有极大的挑战性。为了绕过这一挑战，该团队依靠他们在基因组工程、干细胞分化为神经元和选择性剪接的基因组分析方面的互补专业知识。这次合作为Rbfox调控外显子提供了最终的参考，并揭示了它们在控制神经元成熟中的关键功能作用。
“这项研究是高度合作努力的一个很好的例子，它结合了系统RNA生物学、干细胞和神经元生物学、生理学和前沿成像技术的专业知识。事实上，第一作者马丁·杰克(Martin Jacko)是在威克特勒实验室和我的实验室共同培养出来的。我相信，如果没有这样激烈的合作，我们不可能取得今天的成就。”
研究人员的发现有助于理解如何启动和传播所需的机制动作电位大多数神经元都被控制在选择性剪接的水平上——这是神经元成熟之谜中非常小的一部分，但却有着重大的影响。这项名为“Rbfox剪接因子促进神经元成熟和轴突初始片段组装”的研究于2月1日发表，提前出版神经元．
