更深入的看活检暴露突变准备伏击药物组合

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在线报道，一名患者接受联合靶向治疗后，一种强大的耐药性突变似乎出现在黑色素瘤中，但实际上它一直潜伏在肿瘤中，在治疗开始前就准备好阻止治疗癌症的发现。

研究人员分析了一系列活检，在治疗之前和期间服用，以造化预先存在的突变，然后开发出一种潜在的方法来瞄准其麻烦的能力。

该团队由Lawrence Kwong博士领导，他是翻译分子病理学的助理教授，开始寻找对抗MEK和CDK4抑制剂联合治疗NRAS基因突变的黑色素瘤的耐药性机制。

突变对称为Pik3Ca的基因，最初出现是在处理后产生的抗性变异。通过重新分析预处理活组织检查Kwong和他的同事们能够确定，这种病毒很罕见，但从一开始就存在，就藏在冰川的一侧瘤。

PIK3CA变异开始罕见，发展迅速

“我们的研究是第一次在治疗前的肿瘤活组织检查中以高分辨率测量多个区域，然后通过6个活组织检查跟踪多年治疗中的耐药突变，”邝说。“我们可以说，这种突变开始时很罕见，然后随着MEK/CDK4抑制剂杀死大量非抗性细胞而迅速扩大。”

这一发现有助于确定这种既存状态突变它可以潜伏在患者的肿瘤中，其罕见程度是之前认识到的10倍，而且仍然会导致快速耐药性，从而增加了在其他患者中存在更罕见突变的可能性，低于当前技术的检出率。

“现在，当我们检测治疗后发现抗性突变时，我们往往不知道它是否因为新的突变而异或被预先存在但未被发现在原来的肿瘤中，”王说。

了解这种差异可以指导治疗，使其更有效、更早，Kwong指出，识别地理上孤立于肿瘤上的罕见突变，将需要改进我们分析活组织检查的方法。

NRAS突变发生在15-20％的黑色素瘤中，并且MEK / CDK4组合通常最初是有效的，而是抗这些肿瘤，但抗性产生抗性。

最初的反应，然后迅速发展

一名59岁的恶性黑色素瘤III期妇女在肿瘤中发现NRAS突变。她参加了一项联合MEK和CDK4抑制剂的临床试验。在最初的肿瘤负荷降低39%的部分应答后，对治疗的耐药性迅速上升，疾病进展和扩散。

治疗后耐药肿瘤的全外显子组测序发现了一种已知的促进肿瘤生长的PIK3CA突变。由于在治疗开始16天后才检测到突变，Kwong和他的同事们决定重新检查前处理的活检，即在肿瘤的单个区域取样，没有发现PI3KCA突变。

通过通过共同作者David Zhang，Ph.D.的Bionionering的助理教授在赖斯大学的助理教授来检查活组织检查样品的七个区域，该团队在三个地区发现了Pik3CA突变。预先存在的突变在肿瘤中稀有并且地理上分散在肿瘤中，使得难以检测单个区域。

他们的发现表明，多区域取样将暴露现有的抗性细胞，邝说，这种方法目前并不划算，但随着技术的发展，可能会变得更加实用。

也可以通过在抗血液发生后分离血液中的循环无细胞DNA来检测PIK3CA突变，使其成为正在开发的液体活组织检查的潜在靶标。

S6提供了一个共同的目标

只需向MEK / CDK4组合添加PIK3CA抑制剂可能过于毒性，因此该团队分析了300种蛋白质以找到可能存在于三个途径中的一个以上的目标。

他们发现一种叫做S6的蛋白质是唯一的这些癌症促进途径的唯一斑点。用S6抑制剂治疗小鼠将它们与MEK / CDK4组合进行治疗，恢复药物收缩PIK3CA突变黑色素瘤的能力。

Kwong表示，尚未开发了小鼠的S6抑制剂的优化人类版本，但它们的发现指出了人类药物发展的可能目标。

“癌症抗药性中的主要问题之一是它来自预先存在的或全新的突变的频率”Gabriele Romano，Ph.D.，博士学位，翻译分子病理学和研究的第一作者。“我们的研究有助于定义回答这个棘手问题所需的一些参数和工具。”

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