2018年3月15日

感染后，疱疹潜伏在神经细胞中，随时准备攻击——新的研究揭示了是什么使病毒能够这样做

一旦人感染了单纯疱疹病毒，病毒就会潜伏在神经细胞中，在那里冬眠，周期性地从睡眠中醒来重新引发感染，导致唇疱疹或生殖器损伤复发。

世界上超过三分之二的人口都携带着这种病毒，它究竟是如何建立这些无声的感染，并时不时地从隐藏的地方冒出来的呢?

这是一个困扰病毒学家几十年的问题。现在哈佛医学院的研究发表在2月6日的杂志上mBio的研究表明，这种病毒使用一种名为CTCF的宿主蛋白质，即细胞cctc结合因子来实现这一目的。

在对小鼠进行的一系列实验中，研究人员发现，CTCF帮助单纯疱疹病毒调节自己的睡眠-觉醒周期，使病毒在身体的感觉神经元中建立潜伏感染，在那里它保持休眠，直到重新激活。研究表明，阻止这种调节延迟的蛋白质附着在病毒的DNA上，或与病毒的DNA结合，削弱了病毒从隐藏的地方出来的能力。

单纯疱疹病毒进出藏身之处的能力是确保其从一个宿主传播到下一个宿主的关键生存策略。这种无症状潜伏期使病毒在大多数时间内保持在免疫系统无法触及的范围之外，而它的周期性重新激活确保了它可以继续从一个人传播到另一个人。

“我们的发现揭示了单纯疱疹病毒更令人困惑的行为之一——它在沉默和活跃之间转换的能力感染该研究的高级研究员大卫·克尼普说，他是希金斯微生物学和分子遗传学教授，微生物学和免疫生物学系临时联合主席。

Knipe和同事先前的研究揭示了病毒的睡眠-觉醒周期是由两组基因之间的拉锯式相互作用调节的。一方面，所谓的延迟相关转录基因，或LAT基因，关闭病毒RNA的转录，诱导病毒进入冬眠，或潜伏。另一方面，一种名为ICP0的基因产生的蛋白质促进了刺激基因的活性病毒复制并引起活动性感染。过去的研究表明，有时LAT基因和ICP0基因相互对立，诱导病毒在休眠和活跃状态之间交替作用，但有时它们协同作用，促进潜伏期或重新激活。这些基因也是邻居，在病毒基因组上占据重叠的位置。

在这些早期发现的基础上，这项新研究揭示了这种平衡行为是由CTCF蛋白与病毒DNA结合时实现的。CTCF在潜伏性或潜伏性感染中存在，在活跃的、有症状的感染中丢失。

为了验证他们的假设，即CTCF是病毒睡眠-觉醒周期的关键调节因子，研究人员锁定了所谓的结合位点，即病毒DNA上的一些位点，CTCF蛋白在这些位点上锁定，打开感染沉默LAT基因，同时控制病毒基因唤醒病毒

研究人员创造了一种变异的病毒，缺乏两个CTCF结合位点。研究人员观察到，这种结合位点的缺失对早期感染和急性感染没有影响。在实验室培养皿中，感染突变型病毒的人类细胞显示出与感染完整病毒的细胞相似的病毒复制水平。当这种病毒被引入小鼠体内时，也出现了同样的模式。感染正常和突变型病毒的动物在感染的早期阶段具有相似的病毒载量。

当研究人员检查病毒在细胞中的行为从群集神经细胞被称为三叉神经节，他们观察到同样的模式。在潜伏感染期间，感染两种病毒的小鼠神经细胞中的病毒水平相似。然而，当病毒被重新激活时，一个显著的差异出现了。近80%的神经节细胞来源于常规感染小鼠单纯疱疹病毒并在实验室培养皿中大量复制病毒。相比之下，感染了缺乏CTCF结合位点的突变型病毒的小鼠的神经细胞中，只有53%产生了可检测的病毒。的突变病毒研究人员得出结论，它们的再激活能力明显减弱。