研究者定义目标和机制的抗菌药物fidaxomicin (Dificid)

罗格斯大学的一个团队和国际科学家已确定抗菌药物的分子目标和机制fidaxomicin(贸易名称Dificid)。

Fidaxomicin于2011年被批准用于治疗疾病预防控制中心“紧急威胁”细菌病原体艰难梭状芽胞杆菌(c . diff),目前是两个一线药物治疗c . diff。

Fidaxomicin也有力的抗菌活性与其他疾病预防控制中心“严重威胁”细菌病原体,包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌vancomycin-resistant (MRSA)金黄色葡萄球菌(VRSA),结核杆菌,结核分枝杆菌。然而,低溶解度和低系统生物利用度的fidaxomicin杜绝使用fidaxomicin治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,VRSA和肺结核。

设计下一代fidaxomicin衍生品与改善临床活动c . diff和有用的临床活动对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,VRSA和肺结核,有必要知道药物结合,抑制其分子的目标,细菌RNA聚合酶,这种酶负责细菌的RNA合成。

在一篇发表在分子细胞今天,研究人员报告结果的低温电子显微镜(低温电子显微镜)和单分子光谱分析显示fidaxomicin结合,抑制细菌的RNA聚合酶。

的研究人员报道了一种低温电子显微镜结构fidaxomicin绑定到结核分枝杆菌RNA聚合酶在3.5一项决议。结构表明,fidaxomicin底部的RNA聚合酶结合“夹”,RNA聚合酶的一部分,必须打开允许结合DNA和RNA聚合酶必须swing关闭允许RNA聚合酶DNA。进一步表明fidaxomicin陷阱RNA聚合酶结构“夹”在开放构型。

研究人员还报告结果的单分子荧光光谱实验,证实fidaxomicin陷阱RNA聚合酶“夹”在开放构型定义fidaxomicin对动力学的影响夹打开和关闭。

研究人员表明,fidaxomicin抑制细菌RNA聚合酶通过结合位点和药理机制,不同于那些,另一类抗菌药物目标细菌的RNA聚合酶。发现fidaxomicin抑制细菌的RNA聚合酶功能通过不同的重叠结合位点和机制解释了为什么fidaxomicin能够杀死细菌病原体耐药药理和fidaxomicin为什么能当结合药理功能分析。

新的结果使理性,基于结构的新设计,改进fidaxomicin衍生品与抗菌效力更高,更高的溶解度,和更高的系统生物利用度。基于fidaxomicin绑定到目标的结构,研究人员发现原子不重要的fidaxomicin绑定到目标,因此,可以修改不影响绑定到目标的能力。然后研究人员开发的化学过程,可以选择附件的新化学组在这些原子,包括新的化学组,可以提高效力,溶解度或系统性的生物利用度。

“结果为改进fidaxomicin衍生品的发展,特别是改善fidaxomicin衍生品的溶解度和系统性治疗系统性感染所需的生物利用度,如MRSA和肺结核、“Ebright说,理事会的化学和化学生物学教授和实验室主任Waksman罗格斯大学微生物学研究所,谁领导了这项研究。

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