重新估算现有的FDA批准的抑制剂可以为卵巢癌提供新的治疗方法

Wistar研究人员已经发现了用于修复一类称为HDAC抑制剂的抗肿瘤化合物的理由，已经被FDA批准用于治疗白血病等疾病，作为卵巢癌的新治疗选择，卵巢癌在ARID1A基因中的突变。研究结果在线公布细胞报告。

卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤，而透明细胞亚型对于对常规化疗没有响应良好，对这些患者进行有限的治疗选择是特别臭名昭着的。ARID1A基因在超过50％的卵巢透明细胞癌中突变。在正常细胞，Arid1a调节一组的表达基因通过影响染色质的结构 - DNA和蛋白质的复合物，其中DNA包装在我们的细胞中。ARID1A突变导致蛋白质或其功能的损失，这导致细胞的恶性转化。

在这项研究中，Rugang Zhang，Ph.D.和同事率领研究员表明，ARID1A-突变体卵巢癌是对抑制另一种称为HDAC2的染色质重塑酶的抑制性敏感性。该发现与已知高HDAC2表达与这种类型的癌症中的差异相关的事实一致。

“HDAC2和相关酶是完善的治疗靶标，许多HDAC抑制剂已获得FDA批准用于治疗造血恶性肿瘤，”Wistar Institute癌症中心的副主任张表示，以及该基因的教授和协同计划领导者表达和监管计划。“我们建议这些抑制剂可能被重新培养以靶向ARID1A-突变体卵巢癌。”

张实验室表明，通过促进PIK3IP1基因的表达，HDAC2抑制抑制具有灭活的ARID1A的细胞中的增殖和诱导程序性细胞死亡。Pik3IP1是一种肿瘤抑制蛋白，其作为促进细胞增殖和存活的重要信号轴的抑制剂。通过基因敲低的方法和基因组学实验，研究人员在没有Arid1a的情况下，HDAC2与Pik3IP1基因的调节元件结合并抑制其表达。结果，Pik3IP1的丧失允许肿瘤在用HDAC2抑制剂治疗时恢复PIK3IP1表达并阻断肿瘤进展。

该团队探讨了使用FDA批准的HDAC抑制剂，并确认了在ARID1A-灭活卵巢癌的小鼠模型中进行该治疗的治疗潜力。根据他们的观察结果，该抑制剂减缓了肿瘤小鼠腹部肿瘤生长和液体异常累积，并改善了存活。

“我们以前报道过另一种染色质重塑因子的作用，称为Ezh2，在Arid1a-突变体卵巢中癌症具有类似机制，涉及Pik3IP1表达的对抗调控，“Takeshi Fukumoto，Ph.D.，研究的第一个作者和张实验室的博士后研究员。”但是，抑制EZH2和HDAC2同时保持措施可能是有利的在海湾单独对任何一种抑制剂的发展。“

鉴于这种突变和丧失表达在多种人类癌症中显着存在Arid1a，新发现可能具有更广泛的影响，以治疗更广泛的恶性肿瘤。

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